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남재환 교수 발표, mRNA백신 “6가지 개발 포인트”

입력 2021-09-15 10:04 수정 2021-09-15 10:10

바이오스펙테이터 서윤석 기자

[GBC 2021] "신속하게 개발됐지만 쉽지않은 과정"..개발시 고려해야 할 세포내/외 안정성(stability), mRNA 백신 플랫폼의 한계, mRNA 자체의 면역반응 등 6가지 사항

코로나19 팬데믹을 맞아 mRNA 기반 백신이 화이자/바이오엔텍(Pfizer/BioNtech)과 모더나(Moderna)를 통해 약 11개월만에 임상을 거쳐 지난해 세상에 첫 선을 보였다. 기존 백신들의 개발기간이 10여년 넘게 걸리는 것과 비교하면 엄청난 속도다.

개발속도쁀만이 아니다, 코로나19 바이러스 감염 예방효율은 90% 이상으로 나타나, 세계보건기구(WHO)가 권장하는 예방효율 50%를 훌쩍 넘겼다. 최근 확산되고 있는 델타 변이형 코로나19 바이러스에 대해서도 항원 서열을 바꿔 신속하게 대응에 나섰다.

그러나 백신개발이 신속하게 진행됐다는 것이 개발과정이 쉽다는 것을 의미하지는 않는다.

남재환 가톨릭대 교수는 14일 열린 글로벌바이오컨퍼런스 2021(GBC2021)에서 “mRNA백신을 개발함에 있어서 세포내/외 안정성(stability), mRNA 백신 플랫폼의 한계, mRNA 자체의 면역반응, GMP 생산 및 정제, 안전성(safety), 작용기전(MOA) 등 6가지를 고려해야 한다”고 발표했다. GBC2021은 13~15일 서울 그랜드 인터컨티넨탈 서울 파르나스호텔에서 개최되며, 코로나19의 여파로 온라인으로 진행된다.

먼저 남 교수는 mRNA 백신의 안정성을 강조했다. RNA는 300~5000kDa으로 크고, 신체 내에서 빠르게 분해되는 등 안정성이 떨어져 효율적인 전달이 어렵다. RNA를 전달하기 위해 지질나노입자(LNP), 폴리머, 펩타이드 등의 전달체를 주로 사용하고 있는데, 이런 전달체는 RNA를 체내에서 안정되게 보호하면서 동시에 세포내에서 쉽게 제거(uncoating)되어야 하는 상반된 기능을 가져야 한다. 코로나19 백신의 전달체로 사용된 LNP는 이온화지질(inozed lipid), 구조지질(structural lipid), PEG 지질, 콜레스테롤 등으로 구성되며, pH환경에 따라 특성이 바뀌는 이온화지질이 mRNA를 둘러싸고 안정적으로 전달되게 해준다.

남 교수는 “코로나19 백신 등 감염병에 대해서는 mRNA-LNP가 좋은 결과를 나타냈지만, 자가면역질환 또는 항암백신으로는 mRNA-LPX(lipoplex) 형태가 많이 연구되고 있다”며 “여러번 투여해야 하는 항암백신의 특성상 LNP의 독성 이슈가 있었을 것으로 보인다”고 말했다. 이어 “LNP가 유일한 백신 전달체는 아니라는 것에 주목할 필요가 있으며 LPX, 펩타이드 등 다양한 전달체도 지속적으로 연구해야 한다”고 덧붙였다.

다음으로는 남 교수는 RNA 백신 플랫폼의 한계점으로 자가복제(self-amplifying, SAM) 또는 비복제(non-replicon) 방식에 대해 설명했다. RNA 백신은 비복제 방식과 자가복제 방식(SAM)으로 나뉜다. 비복제 방식은 화이자/바이오엔텍, 모더나, 큐어백 등이 개발한 mRNA 코로나19 백신에 적용된 형태다. 체내에 들어가 항원특이적 면역반응을 유발하는데 특히 항체반응(antibody response)이 강하게(robust) 나타나는 반면 T세포 면역반응은 상대적으로 약하며 체내에서 복제가 되지 않는다. 반면 자가복제 방식은 mRNA를 스스로 증폭시키는 형태로 항체반응은 중간 정도에서 높게 나타나는 반면 T세포반응은 강하게 나타낸다.

두 백신 형태 모두 mRNA 캡핑(capping)과 지질나노입자가 필요하다. 캡핑은 mRNA의 5’말단에 특정 서열을 추가해 줌으로써 안정성을 높이는 기술이다. 남 교수는 “캡핑 과정은 고비용이 들어가는 과정으로 mRNA 플랫폼 개발시 병목현상이 일어나는 단계"라며 "우리가 개발한 바이럴(viral) IRES 플랫폼과 또다른 플랫폼으로 주목받는 원형 RNA(circular RNA, circRNA)는 캡핑이 필요없다"고 말했다.

세번째로 mRNA는 체내 면역반응을 자극한다. IVT(in vitro transcribe) RNA는 TLR7, TLR8, TLR3등의 신호전달계를 통해 염증반응, mRNA 복제 억제, RNA 분해 등을 통해 외부로부터 우리 몸을 보호한다. 이런 반응을 줄이기 위해 TLR7의 유리딘(uridine)을 m1Ψ(N1-methylpseudouridine, m1Ψ)로 교체하는 접근법이 있다. m1Ψ이 포함된 mRNA는 구조적으로 안정적이며 mRNA 반감기를 늘려준다.

남 교수는 “기존에 mRNA 플랫폼을 개발할 때는 m1Ψ을 이용해 변형된(modified) 핵산을 사용했다”며 “그러나 RNA 아쥬반트(adjuvant)를 개발할 때는 변형되지 않은 mRNA를 사용해야 한다”고 말했다. 이런 RNA 아쥬반트는 기존 백신 효율을 높일 수 있다는 설명이다. mRNA 백신은 체액성 면역반응과 세포성 면역반응을 모두 유도할 수 있는데, 세포성 면역반응을 유도하기 위해서는 수지상세포(denrite cell) 등 항원제시세포(APC)를 성숙시켜야 한다. 변형되지 않은(unmodified) mRNA는 type1 IFN 발현을 유도해 수지상세포를 성숙시킨다.

네번째는 mRNA의 GMP 수준의 대량생산과 정제(purification) 과정이다. 남 교수는 “이 두 과정은 mRNA 백신을 개발할 때 흔히 간과하는 부분”이라며 “mRNA 백신 품질 및 경쟁성 유지에 매우 중요하다”고 말했다. 특히 mRNA 캡핑 과정은 소요되는 비용이 높아 mRNA 플랫폼 개발시 병목현상이 일어나는 단계다. 또 정제는 발현 효율성을 높이는데 중요한 단계인데, dsRNA와 같은 오염원이 섞여 있으면 mRNA의 번역을 방해할 수 있다. 남 교수는 "연구실 수준에서 봐도 정제수준에 따라 mRNA 발현 수준이 10배까지 차이가 났다"고 말했다.

다섯번째는 안전성, 여섯번째는 mRNA 백신의 작용기전을 고려해야 한다. 현재까지 승인받은 모든 mRNA백신은 근육주사 방식이다. 남 교수는 "근육에 들어간 mRNA가 코로나19 바이러스의 항원을 발현시키고 세포사멸이 일어난다"며 "세포사멸로 나타난 항원을 항원제시세포(APC)가 인식해 면역반응을 유도하게 되는데 mRNA가 어떻게 세포사멸을 유도하는지는 명확하지 않다"고 말했다. 또 mRNA 백신이 유도하는 type1 IFN과 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)등의 발현 이상반응의 원인으로 여겨진다고 설명했다.

마지막으로 남 교수는 "아직 상세 규제 가이드라인이 발표되지는 않았지만, 세계보건기구(WHO)가 지난해 발표한 간략한 규제 가이드라인을 참고해 개발을 진행해야 한다"고 권고했다.

(남재환 교수 발표자료)

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