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임상 데이터로 살펴본 '세계 TOP 4 허셉틴 시밀러'

입력 2017-09-15 17:57 수정 2017-12-04 15:16

바이오스펙테이터 이은아 기자

셀트리온, 삼성바이오에피스, 암젠/앨러간, 화이자 허셉틴 시밀러 동등성 비교분석

블록버스터 항암제인 허셉틴 바이오시밀러의 우위를 차지하기 위한 경쟁이 만만치 않다. 바이오시밀러는 시장선점을 위해 얼마나 빨리 규제기관의 허가를 받는가도 중요하지만 개발상황이 비슷한 시점에는 얘기가 달라진다. 오리지널의약품과 얼마나 효능과 안전성이 동등한지가 중요한 포인트가 된다. 더구나 허셉틴이 생명을 위협하는 암을 치료하는 항암제라는 측면에서 임상 데이터는 더욱 중요하다.

이에 따라 최근 유럽종양학회(ESMO)에서 발표한 자료를 포함해 주요 허셉틴 바이오시밀러 개발사인 삼성바이오에피스, 셀트리온, 암젠/앨러간, 화이자의 임상 데이터를 대상 환자, 임상 디자인, 평가변수 설정에 집중해 오리지널의약품과의 동등성을 비교 분석했다.

연간 7조9000억원의 매출을 올리는 ‘허셉틴(트라스투주맙)’은 특정 유방암 세포 표면에 발현하는 HER2 단백질을 표적하는 항체로 조기 유방암, 전이성 유방암, 전이성 위암 등에 대한 치료제로 사용되고 있다. 허셉틴은 제넨텍이 개발하고 로슈가 판매하고 있으며 유럽특허는 이미 2014년에 만료됐고 미국 특허는 2019년을 끝으로 조만간 만료될 예정이다.

가장 먼저 미국과 유럽의 문을 두드린 허셉틴 바이오시밀러는 미국의 밀란과 인도 제약사인 바이오콘이 공동개발 중인 ‘MYL-14010'이다. 지난해 11월 미국에 허가신청을 제출해 올해 7월 FDA로부터 전원일치로 허가권고 심사결과를 받았지만 한 달 뒤 심사결과를 3개월 연장키로 결정됐다. 이에 따라 FDA는 올해 12월 3일 이내에 결과를 통지할 예정이다. 유럽에도 지난해 8월 세계 최초로 허가신청을 제출했지만 최근 바이오콘의 제조시설에 대한 EMA의 재조사가 결정되면서 주춤하고 있는 상황이다. 밀란/바이오콘을 제외하면 주요 허셉틴 바이오시밀러 개발사들이 유럽과 미국의 규제기관에 허가신청을 제출한 시기는 비슷하다.

유럽에서는 삼성바이오에피스와 셀트리온이 지난해 9~10월 허가신청을 하면서 허셉틴 바이오시밀러의 선두주자로 앞서고 있다. 미국은 셀트리온과 암젠-엘러간이 올해 7월 말 허가신청서를 제출하며 규제기관의 심사를 기다리고 있다. 화이자는 아직 허가신청을 제출하진 않았지만 허셉틴을 수술전ㆍ후 보조요법으로 임상시험을 한 다른 경쟁사와는 달리 1차치료제로서 도전하고있다. 전체적으로 각 경쟁사의 개발현황은 거의 비슷하나 회사별 임상시험 대상과 1차평가변수, 임상디자인 등은 조금씩 다른 상황이다. 이에 따라 각 규제기관에서 추가자료를 요청할지 오리지널 의약품인 허셉틴과의 동등성을 어떻게 평가할지에 따라 퍼스트 허셉틴 시밀러가 결정될 것으로 보인다.

◇ 셀트리온의 허쥬마, "조기유방암 대상, 1차,2차 목표 달성, 1년간 안전성도 확인"

2014년 한국에서 허셉틴 시밀러 ‘허쥬마(CT-06)'의 판매허가 승인을 받은 셀트리온은 지난해 10월 EMA와 올해 7월 FDA에 허가신청을 제출한 상태다. 이를 뒷받침한 임상시험에서 HER2 과발현 조기 유방암 환자 549명을 대상으로 CT-06과 오리지널의약품과의 효능 동등성과 1년 추적 안전성을 확인했다.

임상시험 디자인을 간단히 살펴보면 수술전보조요법(neoadjuvant)으로 화학항암제와 병용투여 후 수술 후엔 재발방지 목적으로 보조요법(adjuvant)으로 투여한다. 연구진은 환자들을 무작위로 두 군으로 나누어 CT-06(271명) 또는 오리지널의약품인 허셉틴(278명)을 도세탁셀(1-4회) 및 FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신, 사이클로포스파마이드, 5-8회) 병용요법에 따라 수술 전 3주 간격으로 총 8회, 수술 후 단독요법에 따라 3주 간격으로 최대 10회까지 투여했다.

▲허쥬마 임상3상 디자인 (출처:2017 ASCO 포스터)

이번 임상시험에서 주목할 부분은 1차평가변수를 수술 시점에서 조직검사를 통해 유방 및 액와림프절에서 종양이 완전히 없어지는 정도를 분석한 병리학적 완전관해율(Total pCR, Total Pathological Complete Response Rate)로 목표했다는 점이다. 완전관해율은 일반적으로 전체반응률(OR)보다 동등성 연구를 위한 목표 종결점으로 더 낫다고 여겨지는 평가변수이다.

임상 결과 CT-06 투여군의 병리학적 완전관해율은 46.8%로 허셉틴 투여군의 50.4%에 비해 약간 낮았지만 미리 설정한 비율검증 마진구간을 만족했다. 완전관해율에 대한 차이(difference)검증도 -0.04%[95% CI -0.12, 0.05]로 95% 신뢰구간에서 ±15%로 설정한 동등성 범위를 계획대로 투여를 모두 마친 환자(PPS)와 초기에 설정된 환자(ITT)에서 모두 충족하는 결과를 얻었다.

유효성 지표인 유방조직의 완전관해율(bpCR)도 CT-P6 투여군에서 51.6%[45.2,58.0], 오리지널군이 55.1%[48.8, 61.3]로 나타났고 차이검증에서도 -3.47[-12.18, 5.34]로 동등성을 입증했다.

▲일차평가변수인 유방 및 액와림프절에서 병리학적 완전관해율 차이, 비율검증 (출처: 2017 ASCO 포스터)

▲유방조직에서 병리학적 완전관해율 차이와 비율검증(출처: 2017 ASCO 포스터)

2차 평가변수로 확인한 전체반응률(ORR)도 각각 88.3%[83.6, 92.0]과 89.5%[45.0-92.9]로 차이는 -0.0115[-.0.0990, -0.0764]으로 두 군간 동등한 결과가 나왔다.

2017년 유럽종양학회(ESMO)에서는 셀트리온은 수술후보조요법에서 1년간 CT-06 투여시 안전성, 심장독성에서 두 군간 차이가 없음을 확인한 추가 데이터를 공개했다. 약물유해반응(SAE)를 보이는 환자의 비율은 CT-06 투여군은 7.4%, 허셉틴 투여군은 11.9%였고, 약물 주입(infusion)과 관련된 반응은 각각 11.4%, 10.4%로 보고됐다. 또한 두 군 모두 각각 3명씩 심장독성(LVEF, 좌심실박출률)을 보여 치료를 중단했다.

결과적으로 셀트리온은 조기 유방암 환자에서 수술 전과 수술 후 기간 동안 CT-06 투여시 병리학적 완전관해율 등 약효와 안전성을 비교해 오리지널과의 동등성을 입증했다.

◇ 삼성에피스 SB3, "조기+국소 진행형 대상, 1차평가변수로 bpCR 비율 충족, EMA로부터 긍정결과 기대"

삼성바이오에피스는 'SB3'에 대한 허가신청을 셀트리온과 비슷한 시기인 지난해 9월 말 유럽에 제출하고 연내 허가승인을 받을 것으로 기대하고 있다.

SB3의 임상3상 시험에는 HER2 양성 조기 유방암 환자(EBC) 뿐만아니라 국소 진행성 유방암 환자(LABC)도 포함한다. 연구진은 875명의 환자를 무작위로 두 군으로 나눠 SB3(437명), 허셉틴(438명)을 셀트리온의 임상시험과 같은 스케줄, 같은 용량으로 투여했다. 이 임상시험은 수술시점에서 전체가 아닌 유방조직에서의 병리학적 완전관해율(bpCR)을 허셉틴과 비교해 동등성을 입증하는 것이 1차 목표이다.

▲유방조직의 병릭학적 완전관해율 (출처: 2017 ASCO 포스터)

지난 6월 임상종양학회(ASCO)에서 최초 공개한 결과를 살펴보면 PPS 환자 내 SB3 투여군의 bpCR은 51.7%, 허셉틴 군은 42%로 9.7%포인트 높았다. 이를 허셉틴 대비 SB3의 bpCR 비율로 계산한 값은 1.259[1.112, 1.426]로 미리 설정해둔 범위인 90% 신뢰구간 [0.785, 1.546] 내로 들어왔다. 그러나 bpCR의 차이검증에서 평균값은 10.7%[4.13, 17.26]이었지만 상단 값이 17.26%로 사전에 설정한 동등성 범위인 13%을 벗어났다.

이 때문에 동등성 논란이 일기도 했다. 삼성바이오에피스 측은 이와관련, “차이검증에서는 상단이 동등성 범위를 벗어났지만 비율검증에서는 조건을 충족했기 때문에 전체적인 효능 동등성을 입증했다. 포스터를 발표한 학회 현장에서도 동등성 문제가 없다고 판단됐다”면서 “초기 임상 목표가 둘 중 하나만 충족하면 되기 때문”이라고 설명했다.

▲유방 및 액와림프절에서 병리학적 완전관해율 (출처: 2017 ASCO 포스터)

추가데이터에서 2차평가변수로 확인한 유방 및 액와림프절의 전체 완전관해율(tpCR)은 SB3 투여군이 45.8%, 허셉틴 투여군이 35.8%로 확인됐으며 SB3 대비 오리지널의 비율은 1.315[1.137, 1.520]였고, 두 군간의 전체 완전관해율 차이는 11.05%[4.44, 17.66]로 나타났다. 전체반응률(ORR)은 SB3과 허셉틴 투여군이 각각 96.3%, 91.2%로 SB3가 높았다.

최근 ESMO에서 발표한 포스터 초록을 보면 수술 후 1년간 SB3 투여시 안전성, 면역원성, EFS, OS를 확인한 이차평가지표 데이터가 새롭게 추가됐다. 수술 전 투여일정에서 무사건진행율(EFS)는 SB3 투여시 92.2%, 허셉틴은 91.6%이며 위험비율(HR)이 0.94로 (95% CI, 0.59, 1.51) 나타났다. 임상시험 중 총 사망자는 6명이었는데 SB3 군에서 1명, 허셉틴 군에서 5명이었고 심장독성을 띤 환자의 비율은 각각 3.7%(16명), 2.8%(12명)이었다. 면역원성 시험에서는 두 군에서 각 3명씩 항-항체 양성 반응을 보였다.

결과적으로 회사 측은 2차평가변수로 확인한 무사건진행율, 전체생존율(OS)에서 오리지널의약품과 동등성을 입증했고 수술 전과 후 보조요법기간 모두에서 비슷한 안전성 프로파일을 보였다고 설명했다. 또한 1년 장기 안전성, 면역원성, 생존율 등에서도 SB3와 허셉틴의 생물학적 동등성(biosimilarity)를 확인했다고 밝혔다.

현재 EMA 산하 약물사용자문위원회(CHMP)는 지난 11일부터 SB3 의제를 포함한 회의를 진행중이다. 회사측은 오는 15일(현지시간) 열리는 CHMP로부터 ‘긍정 의견’을 받을 것으로 기대하고 있다. 통상적으로 긍정의견을 받게 되면 EMA의 경우 2~3개월 정도 후에 최종허가 승인이 결정된다.

◇ 암젠-앨러간 'ABP980', "조기유방암, 1차평가변수에서 동등성 구간 살짝 벗어났지만.."

미국의 암젠과 앨러간이 공동 개발 중인 ‘ABP980'도 올해 3월과 7월에 유럽과 미국에서 각각 품목허가 신청이 받아들여졌다. 셀트리온과 삼성바이오에피스에 비해 5개월 정도 늦게 유럽에 허가신청서를 제출했지만 미국의 경우 셀트리온과 비슷하다.

임상시험 대상도 셀트리온과 같이 HER2 양성 조기 유방암 환자만 대상으로 한다. 1차평가변수도 수술전 투여기간 동안 유방조직과 액와림프절에서 병리학적 완전관해율(pCR)의 위험차이(RD, risk difference)와 위험비율(RR, risk ratio)로 설정해 분석했다.

임상시험 프로토콜에서 수술전보조요법시 병용방법은 앞선 셀트리온과 삼성바이오에피스 디자인과 살짝 다르다. 연구진은 725명 환자들을 안트라사이클린 계열(에피루비신, 사이클로포스파마이드)로 화학요법을 먼저 실시한 후, 무작위로 두 군으로 나눠 ABP980(364명) 또는 허셉틴(361명)을 파클리탁셀(paclitaxel)로 병용요법으로 3주 간격으로 4번 투여했다. 이후 수술 후엔 단독요법으로 3주간격으로 1년까지 투여했다.

ESMO 발표에서 1차평가변수인 완전관해율 등에서 AMP980과 오리지널의약품간의 유사성을 확인하면서 임상적으로 의미있는 효과 차이가 없는 것으로 나타났다. 데이터를 보면 ABP980 투여군이 48%, 허셉틴 군이 40.5%로 병리학적 완전관해율을 보였다. 1차평가변수로 지정한 완전관해율(pCR)의 위험차이(RD)와 위험비율(RR)의 상단은 사전에 설정한 동등성 범위를 살짝 벗어났다. pCR의 위험차이는 7.3%[90% CI:1.2%, 13.4%]로 설정한 ±13%를 살짝 벗어났으며 위험비율도 1.19[90% CI: 1.033, 1.366]으로 설정한 동등성 범위인 [0.759, 1.318]를 소폭 벗어났다.

그러나 민감도 분석의 일환으로 수행된 중앙 독립(central independent) 분석에 따르면 위험차이와 위험비율이 각각 5.8%[90% CI:-0.5, 12], 1.14[90% CI:0.993, 1.312]로 동등성 범위 내에 들어갔다. 이때 완전관해율은 각각 47.8%, 41.8%였다. 회사측은 "pCR의 차이와 비율에서 상단구간이 살짝 벗어나긴 했지만 동등성 입증에 문제없을 것"이라는 입장이다.

부작용의 빈도나 유형분석에서는 ABP980과 허셉틴 간에 유사하며 두 군간 안전성 프로파일에 차이는 발견되지 않았다.

◇ 화이자, 전이성 유방암 환자 대상, '1차 치료제'로 도전

화이자는 HER2 양성 전이성 유방암 환자(MBC)를 대상으로 허셉틴 시밀러인 ‘PF-05280014’를 파클리탁셀과 병용해 1차치료제로서 도전한다. 허셉틴 시밀러를 조기 유방암 대상으로 수술전ㆍ후 보조요법으로 임상시험 중인 다른 회사와 비교해 차별화 되는 전략이다.

ESMO에서 발표한 임상시험을 보면 1차평가변수로 설정한 객관적반응률(ORR)의 목표를 달성했다고 밝혔다. PF-05280014와 파클리탁셀과 병용투여시 오리지널군과 비교해 객관적반응률의 위험비율이 0.94으로 사전에 규정한 신뢰구간 범위인 [0.8, 1.25]에 들어가면서 동등성을 입증해 일차평가 목표를 달성한 것. 1년 무진행생존률도 PF-05280014 군에서 56%, 허셉틴 군에서 52% 이었고, 1년까지 생존도 각각 88.4%, 87.96%를 나타내며 두 군간 비슷했다.

707명의 환자를 대상으로 한 이 임상시험에서 심각한 이상반응, 면역원성을 포함한 안전성 프로파일은 두 군간 비슷했다. 화이자는 HER2 양성 전이성 유방암 환자를 대상으로 1차 치료제로서 PF-05280014의 효능과 안전성을 입증했다.

화이자는 다른 임상시험에서 수술전보조요법으로 도세탁셀과 카보플라틴를 병용투여한 요법에서도 PF-05280014의 효능과 안전성, 면역원성, 약물동력학의 비열등성 등에서 오리지널의약품인 허셉틴과 차이를 보이지 않았다고 발표했다. 현재 화이자는 PF-05280014에 대한 임상결과를 정리해 규제기관에 허가신청을 준비 중이다.

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