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고형암 타깃, CAR-T 뛰어넘는 'TRuC 플랫폼'

입력 2017-09-21 09:08 수정 2017-11-22 10:32

바이오스펙테이터 이은아 기자

독일기반 TCR2 테라퓨틱스, ‘TCR의 강력한 신호전달 + 특정 항원 타깃’해 전임상서 “CAR-T 보다 우수한 항암효과 확인”, “mesotheline 타깃 'TC-210', 2018년 난소암 임상진입 목표”

세계 최초 CAR-T치료제 ‘킴리아(Kymriah)‘가 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인받은 이후 기존 CAR-T치료제의 한계점을 보완하기 위한 개발 경쟁이 활발히 펼쳐지고 있다. CAR-T치료제가 혈액암에서 우수한 효능을 보이지만 고형암에서는 그 효과가 제한적이기 때문이다. 과도한 면역 활성으로 인한 사이토카인 신드롬과 신경독성과 같은 치명적인 부작용에 대한 안전성 이슈도 여전히 뒤따른다.

여기에 종양미세환경을 극복하는 ‘TRuC 플랫폼’ 기술로 고형암 치료에 도전하는 회사가 있다. 미국 케임브리지에 위치한 독일 기반의 생명공학회사인 TCR2 테라퓨틱스(TCR2 Therapeutics)가 그 주인공. 2015년에 설립된 이 회사는 지난 9월 초 개최된 ‘CAR-TCR Summit' 학회에서 업계로부터 주목 받았으며 오는 21일 베를린에서 개최되는 ‘Immuno-Oncology (IO) Frontier' 학회로부터 ’2018년 주목할 만한 혁신적인 면역항암제 바이오테크 15‘에 선정되기도 했다.

TCR2 테라퓨틱스는 T세포 수용체(TCR, T Cell Receptor)의 복잡한 신호전달을 자연상태 그대로 유지하고 특정 종양 항원을 인지하는 부위를 TCR에 연결한 ‘TRuC 플랫폼’ 기술을 개발했다. TCR2 테라퓨틱스는 이 기술로 마우스 모델에서 혈액암과 고형암에서 CAR-T치료제보다 높은 항암효과와 안전성을 보이는 것을 확인했다. 고형암에 과발현하는 단백질인 메소텔린(mesothelin)을 타깃하는 선두 파이프라인인 ‘TC-210'은 난소암을 대상으로 2018년 임상 진입할 예정이다.

◇ 고형암, 안전성 등 CAR-T 한계 극복할 ‘TCR 복합체 신호전달’

종양미세환경은 면역활성을 억제하는 환경을 조성해 T세포를 지치게 유도한다. 이는 고형암에서 CAR-T치료제가 제한된 효과를 보이는 주요 원인으로 설명되고 있다. 따라서 T세포 활동을 오랫동안 지속하는 방법을 찾는 것이 결정적일 것으로 보인다.

TCR2 테라퓨틱스는 가장 복잡한 수용체 중 하나인 T세포수용체(TCR) 복합체가 고형암에서 T세포치료제의 효율을 높여 줄 것으로 기대하고 있다.

TCR은 6개의 서브유닛(α, β, CD3 γ, δ, ε, ζ)사슬로 구성된다. T세포의 α, β사슬이 주조직적합성복합체(MHC)에 의해 제시되는 항원을 인식하면 나머지 서브유닛을 매개해 세포내 신호가 전달된다. 이 과정에서 다수의 효소가 단계적으로 활성화되고 매우 복잡한 신호전달 캐스케이드(cascade)를 증폭시키면서 T세포의 활성을 조절한다. 특히 T세포의 활성, 안전성, 지속성을 결정하는데는 TCR 복합체 6개의 서브유닛이 서로 상호작용하며 중요한 역할을 한다고 알려져있다.

CAR-T치료제는 T세포에 특정 종양 항원을 인식하는 수용체를 탑재한 면역세포치료제다. 항원이 인식되면 CAR가 구성하고 있는 CD3 제타(ζ)서브유닛과 세포증식, 사이토카인 분비, 생존을 담당하는 CD28와 4-1BB 등의 보조자극분자들로 인해 T세포 내 신호전달이 이뤄진다. 따라서 CAR-T는 TCR 복합체 전체가 아닌 합성된 단일 서브유닛(ζ)으로만 구성돼 고형암에서 T세포 활성을 오래 지속하지 못한다는 것이 회사 측의 설명이다.

TCR과 다른 CAR-T의 신호전달 차이점은 안전성 문제도 일으킨다. T세포의 활성을 위해 인위적으로 구성된 신호전달 분자가 T세포의 사이토카인 과잉분비와 증식을 유도하고 사이토카인 신드롬과 같은 부작용을 나타내는 것으로 추정된다. 반면 TCR은 강력한 신호를 증폭시켜 종양을 제거하지만 그 후에는 자체적으로 신호를 조절해 T세포의 활성을 정상으로 되돌릴 수 있다. TCR-T세포는 악셀과 브레이크를 동시에 갖춰 CAR-T세포보다 안전한 치료제가 될 수 있다는 것.

이에 따라 CAR-T치료제의 선두주자인 카이트파마는 TCR-T치료제 개발에도 나섰다. 고형암에 발현하는 MAGE A3를 타깃해 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 시험한 임상1상에서 완전관해 반응을 확인하며 고형암에서 TCR-T치료제의 잠재력을 확인했다. 다만 아직 환자 수가 작아서 TCR-T치료제의 안전성 문제는 더 눈여겨 봐야한다.

고형암에서의 잠재력에도 불구하고 TCR-T치료제는 CAR-T를 탄생시키게 했던만큼 큰 단점이 있다. TCR-T세포는 MHC에 의해 항원을 인식한다. 문제는 MHC는 사람마다 모두 다른 특정한 조합을 갖고 있을 뿐만아니라 원하는 항원을 인식하기 위해 MHC와 정확히 들어맞고 암세포를 제거할수 있는 능력을 가진 TCR-T세포를 선별하기가 어렵다는 것이다.

◇ TCR2의 접근법, ‘MHC 제한없는 TCR 복합체’로 자연 신호전달 이용해 고형암에 집중, 메소텔린(mesothelin) 표적한 ‘TC-210‘ 개발

▲TCR2 테라퓨틱스의 TRuC 플랫폼 기술 (그림: TCR2 Therapeutics 홈페이지)

기존의 CAR-T와 TCR-T의 한계점을 모두 극복하기 위해 개발한 것이 바로 TCR2 테라퓨틱스의 ‘TRuC 플랫폼‘ 기술이다. TRuC 플랫폼는 자연 TCR 복합체에 MHC에 상관없이 특정 항원을 인식하도록 조작한 융합 구조이다. MHC 제한없이 전체 TCR을 사용하는 기술은 최초이다.

TCR2 테라퓨틱스는 서브유닛 6개를 포함한 TCR 복합체 전체를 이용해 완전한 TCR 신호전달 능력을 모두 발휘하겠다는 것이다. 이 부분이 바로 TRuC 플랫폼과 단일 서브유닛만으로 구성된 CAR-T치료제의 가장 큰 차이점이자 고형암에서 항암효과와 안전성을 높이기 위한 TCR2 테라퓨틱스의 전략이다. 또한 MHC를 통해 제시된 항원에 국한되지 않음으로써 TCR-T치료제와 차별화된다.

TRuC 플랫폼을 이용한 T세포는 특정항원을 인지하면 전체 TCR 복합체를 이용함으로써 세포 내 신호전달이 증폭되는 cascade가 유도돼 보다 강력하게 T세포가 활성화된다. 따라서 혈액암 뿐만 아니라 고형암, 종양미세환경에서도 T세포 활성이 지속돼 항암효과를 높일 수 있을 것으로 기대된다. 또한 자체적으로 신호전달 브레이크가 있는 TCR 복합체 신호전달을 그대로 유지하기 때문에 안전성면에서도 CAR-T 보다 나을 것. 게다가 MHC와 독립적으로 항원을 인식할 수 있어 보다 포괄적으로 암세포를 공격할 수 있다.

이러한 기대로 TCR2 테라퓨틱스는 고형암 치료제 개발에 집중한다. TCR2가 처음으로 타깃하는 것은 '메소텔린(mesothelin)‘ 단백질이다. 메소텔린은 난소암, 췌장암, 폐암, 중피종(mesothelioma), 담관암(cholangiocarcinoma) 등 고형암에서 높은 발현율을 보이는 GPI(glycosylphosphatidylinositol)에 결합된 세포표면 단백질이다. 메소텔린은 암 발생에 중요한 역할을 하며 메소텔린이 과발현된 암은 예후가 불량하다고 알려져 있다.

메소텔린을 타깃하는 파이프라인 ‘TC-210’은 TCR의 CD3 입실론(ε) 서브유닛에 인간화 메소텔린 항체(single domain)를 융합시킨 구조이다. 현재 TC-210에 대한 IND 가능 연구를 시작했으며 2018 년에 임상 연구에 진입을 목표한다. 또한 고형암과 관련된 항원을 타깃해 여러 가지 고형암 치료제 개발로 확장할 계획이다.

▲TCR2 테라퓨틱스 파이프라인 개발현황 (출처: TCR2 Therapeutics 홈페이지)

◇ 고형암, 혈액암 마우스 모델서 CAR-T 보다 우수, “효능, 안전성, 지속성” 극복

‘TC-210‘는 실제 전임상 결과에서 CAR-T와 비교해 우수한 항암효과를 나타내며 TRuC 플랫폼의 개념증명에 성공했다. 지난해 12월 보스턴에서 개최된 세계전임상학회(World Preclinical Congress)에서 중피종 마우스모델에 ’TC-210‘을 투여시 종양이 사라진 데이터를 발표했다.

9마리 마우스에서 모두 종양이 소실됐으며 이 효과는 35일 동안 지속됐다. 반면 메소텔린을 타깃한 CAR-T 투여시 9마리 중 7마리가 35일 이내 종양이 재발했다. TC-210은 CAR-T보다 사이토카인을 적게 방출하는 것도 확인했다. 게다가 TC-210으로 치료된 마우스에 메소탈리오마를 추가 주입해도 새로운 종양이 발생하지 않았다.

결과적으로 TRuC-T세포가 CAR-T치료제보다 고형암 마우스 동물모델에서 우수한 항암 효과를 나타냈으며 그 효과가 오래 지속되는 것을 관찰했다. 소량의 사이토카인 방출로 안전성 측면도 어느 정도 입증했다. 즉 TRuC 기술로 고형암에서 CAR-T치료제의 한계였던 효능, 안전성, 지속성을 모두 보완한 것이다.

림프종 마우스 모델에서도 CAR-T보다 생존율이 높았다. CD19를 타깃하는 TRuC-T세포와 19-28z CAR 또는 19-41BBz CAR를 발현한 T세포와 비교했을 경우다. 혈액암에서도 TRuC-T세포가 CAR-T보다 더 강력하고 지속성이 뛰어난 항암효과를 가진다는 잠재력을 확인한 셈이다. 향후 회사 측은 파트너사와 협력해 고형암에 초점을 둔 CD19 타깃 TRuC-T세포 개발할 계획이라고 밝혔다.

TCR2 테라퓨틱스는 기술플랫폼과 포트폴리오 확장을 위해 메사추세츠 종합병원, 독일 뮌헨의 루드비히 막시밀리안 대학, 독일 프라이부르크 대학 등의 저명한 연구진과 협력해 공동연구하고 있다.

한편 TCR2 테라퓨틱스는 지난해 미국 MPM 캐피탈과 독일 F2 벤쳐스 주도로 4450만 달러(약 500억원)규모의 시리즈A 투자를 받았다. 회사 측은 이 자금으로 임상1상을 시작할 계획이라 밝혔다.

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