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세계 최초 RNAi 치료제 나올까..앨라일람 3상 완료

입력 2017-09-22 15:32 수정 2017-11-22 10:32

바이오스펙테이터 조정민 기자

hATTR 아밀로이드증 타깃 임상서 1·2차 종결점 모두 도달..NDA 신청예정

세계 최초의 RNAi(RNA interference) 기반 신약이 탄생할 것인가. RNAi 치료제 개발에서 연이어 고배를 마시던 미국의 앨라일람 파마슈티컬스(Alnylam pharmaceuticals)이 임상 3상을 성공적으로 마무리했다. 마지막 단계인 신약판매 허가신청(NDA, New Drug Application)만 남았다.

앨라일람 파마슈티컬스와 사노피 젠자임(Sanofi Genzyme)은 지난 20일(현지시간) 다발신경병증을 동반하는 hATTR 아밀로이드증(hereditary ATTR amyloidosis with polyneuropathy)의 RNAi 치료제 파티시란(patisiran)이 임상 3상에서 일차/이차 종결점을 모두 만족시키는 결과를 얻었다고 밝혔다.

hATTR 아밀로이드증은 간에서 생산되는 TTR(Transthyrtin)단백질의 정보를 담고 있는 유전자에 변형이 일어나 비정상적인 단백질이 생성 및 응집돼 발생하는 질환이다. 말초신경, 심장 등에 비정상적 TTR 아밀로이드가 축적돼 손상을 일으키고 이로 인해 말초감각신경병증, 자율신경병증, 심근계 질환 등의 증상이 나타난다.

전 세계적으로 5만여명이 이 질환으로 고통받고 있으며 증상 발생 이후 2.5~15년 가량 생존하는 것으로 알려졌다. 현재 치료방법은 증상 초기 간이식(Liver transplantation) 또는 유럽, 일본, 라틴아메리카 일부에서 허가된 타파미디스(Tafamidis) 처방이 전부다. 환자들은 병이 진행될수록 신체적 장애로 인한 활동 및 생활의 제한 등에 직면해 있어, 증상을 완화하고 삶의 질을 향상시킬 새로운 치료제에 대한 미충족 니즈가 높은 상황이다.

앨라일람이 개발한 파티시란은 변형된 유전자로 인해 비정상적인 TTR 단백질이 생성되는 과정 중 특정 mRNA(messenger RNA) 분자를 타깃으로 단백질 생성과 발현을 억제하고 TTR 아밀로이드가 조직에 축적되는 것을 막는 기전을 가진다.

글로벌 19개국 44개의 임상 사이트에서 진행된 파티시란의 'APOLLO' 임상 3상은 다발신경병증을 동반한 hATTR 아밀로이드증 환자 225명을 대상으로 수행됐다. 무작위, 이중맹검, 위약 대비 효과 확인 형태로 18개월동안 3주마다 0.3mg/kg 용량으로 정맥주사한 뒤 파티시란의 효능과 안전성을 평가했다.

일차 종결점(Primary endpoint)은 18개월의 적용기간이 끝난 뒤 mNIS+7 측정도구의 기저(baseline)점수 변화였다. mNIS+7은 감각운동신경능력, 신경전도, 반사작용, 자율기능 등을 다각적으로 평가 분석해 복합적 신경장애를 측정, 지표화 하는 측정도구다.

이차 종결점(Secondary endpoint)은 Norfolk QOL-DN 척도로 측정된 환자의 삶의 질 향상과 mNIS+7 결과 중 근력, R-DOS를 통해 일상생활에서의 장애 정도 , 10m를 걷게 한 뒤 보행속도를 측정했을 때의 속도, mBMI 측정을 통한 영양상태, COMPASS-31 적용한 자율신경 증상 등 총 6개의 기준을 설정했다.

연구진은 18개월 뒤 측정한 mNIS+7의 장애 측정 점수가 위약그룹과 비교해 유의미하게 낮아진 것을 확인했다. 또한 Norfolk QOL-DN 척도로 삶의 질을 평가했을 때 파티시란 적용군이 위약군 대비 삶의 질이 향상됐고, 근력과 영양상태가 훨씬 양호한 상태를 보였으며 빨라진 보행속도와 자율신경 증상이 개선되는 등 이차 종결점 역시 모두 만족시키는 결과를 얻었다.

안전성 측면에서 심각한 부작용 발생 확률은 위약과 비슷한 수준으로 나타났으며 치료 중지 발생 수치는 위약보다 낮은 것을 확인했다. 대상자들에게서 말초부종, 주입관련반응 등이 나타나기도 했지만 모두 경도와 중증도 사이(mild-to-moderate)의 위험 정도로 발생했다.

이러한 긍정적인 임상결과를 토대로 앨라일람은 올해 말 NDA를 신청하고 빠른 시장 진입을 계획하고 있다. 앨라일람은 미국, 캐나다, 서유럽 시장에서의 상업화 권리를 가지고 있으며 사노피 젠자임은 그외 지역에 대한 권리를 소유하고 있다. 사노피 역시 2018년 상반기에 일본, 브라질 등에서 허가를 받기 위한 절차에 돌입할 예정이다.

특히 앨라일람의 도전은 세계 최초의 RNAi 치료제 탄생에 다가섰다는 점에서 의미가 크다. 체내 단백질 발현과정의 중요조절인자인 miRNA에서 착안한 RNAi는 현대 생물학의 중요한 돌파구로 주목받으며 다양한 질환의 치료제로 적용, 개발하기 위한 노력이 이어졌다. 하지만 세포 내로 침투해야 기능이 가능한 RNA의 특성과 혈액 내 분해 효소에 의한 낮은 체내 안정성, 오프 타깃 부작용 등의 문제로 인해 아직까지 개발에 성공한 치료제가 전무하다.

이러한 문제들을 해결하기 위해서 RNA에 대한 구조적 연구와 나노입자 전달체 기술을 적용하는 등의 시도가 계속되고 있다. 앨라일람의 파티시란의 경우, 지질 나노입자(lipid nanoparticle)에 RNA를 탑재하는 기술을 적용해 혈중 안전성과 타깃으로의 전달률을 높였다.

존 마라가노르(John Maraganore) 앨라일람 CEO는 "RNAi 치료제로써 성공적인 임상3상 결과를 얻은 것에 매우 기쁘다. 이것은 RNAi 치료제 개발을 위해 15년간 수많은 사람들이 끊임없이 노력하고 도전해온 결과다. 우리는 이번 임상에 참여한 연구자들, 환자와 그 가족들, 투자자들에게 깊은 감사를 드린다"고 소감을 전했다. APOLLO 임상3상 결과는 오는 11월 2일 프랑스 파리에서 개최되는 제 1회 유럽 ATTR 아밀로이드증 학회에서 추가적 분석과 함께 발표될 예정이다.

이번 임상 결과에 대해 국내 바이오벤처 올릭스의 라문호 이사는 "RNAi를 기반으로 한 siRNA 물질이 치료제로 이용될 수 있다는 확실한 증거를 제시한 것"이라고 말하며 "화학합성물이나 항체치료제가 표적할 수 없었던 타깃을 공략할 수 있다는 점에서 siRNA를 비롯한 핵산 치료제에 대한 관심이 높아질 것으로 예상된다"고 덧붙였다. 올릭스는 기존 RNAi의 단점을 보완하는 비대칭 자가전달 RNAi, 자가전달 RNAi 등의 원천기술을 바탕으로 비대흉터치료제와 특발성 폐섬유화 치료제 개발에 이어 최근 건성 황반변성 파이프라인도 확대하고 있다.

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