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빅파마, 'PROTAC' 플랫폼 기술에 눈독들이는 이유

입력 2017-10-11 09:46 수정 2017-10-12 20:21

바이오스펙테이터 김성민 기자

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'단백질 타깃' 지평선 넓히는 게임체인저 PROTAC...'작용기전을 기반으로 한 차별성 및 유망한 표적'

▲PROTAC과 단백질의 만남. (가운데: PROTAC, 회색: E3효소, 오렌지: 표적단백질 Brd4)출처 던디대학교 Alessio Ciulli 웹사이트

‘단백질 타깃에 대한 지평선을 넓히는 신기술 PROTAC(proteolysis targeting chimera)’. 두쪽을 향하는 약물인 PROTAC은 한쪽은 표적 단백질과 다른 한쪽은 분해효소가 결합하는 구조다. 마치 자석과 같이 체내 분해효소를 나쁜 단백질로 끌여들여 목표물을 없앤다. 죽음의 키스(kiss of death)로도 비유되는 원리다.

PROTAC의 매력포인트는 두가지. 첫째, 약물로 겨냥할 수 없는(undruggable) 85%의 단백질을 타깃할 수 있는 대안이다. 스케폴드 단백질(scaffold protein), 조절인자, 응집체, 핵 안의 전사인자가 이에 속한다. 제약사가 오랜기간 도전했지만 실패한 블록버스터 타깃, c-Myc, Ras, Tau가 대표적 예다. 이 뿐만 아니다. 단백질-약물 결합부위에 돌연변이가 나타나거나 과발현으로 약물 내성이 나타나는 타깃에서 PROTAC은 훌륭한 해결책이 될 수 있다.

둘째 저분자화합물이 가진 부작용을 해결할 수 있다. 약물은 전신(systemic)을 돌면서 표적에 붙어 약리작용을 한다. 효능을 올리기 위해 약물투여 농도가 올라가면서 정상조직을 공격하는 오프타깃(off-target) 부작용이 나타난다. 반면 PROTAC은 적은 양으로도 우수한 효능을 가진다. 환자에 주입하는 양이 작아지면서 부작용도 낮출 것으로 기대된다.

글로벌 파마들이 PROTAC이 가진 잠재력에 주시하는 이유가 여기에 있다. 베링거인겔하임, 암젠, 제넨텍, 셀젠, 머크에 이어 최근에는 노바티스까지. 2001년 처음 개발된 이후 기술이 가진 한계점이 극복되면서 최근 치료제로 개발되기 시작했다. PROTAC 플랫폼 기술을 바탕으로 한 바이오텍이 출현하고, 내년 첫 임상 돌입을 앞두고 있다.

PROTAC이 기존 표적치료제가 가진 한계점을 극복할 수 있는 근거는 무엇일까. 이 방법을 적용하기 적합한 치료 표적은 무엇일까? 현재 산업내에서 PROTAC를 기반으로 치료제를 개발하기 위한 움직임을 살펴보면서 이같은 물음의 답을 찾아보고자 한다.

치료제 개발을 위한 ’새로운 방식(modality)’…미충족 니즈를 충족하려는 노력들

질병을 일으키는 신규 타깃들이 속속이 밝혀지고 있다. 질병을 유발한다고 밝혀진 유전자는 3000개다. 그중 미국 식품의약국(FDA)이 허가한 약물이 겨냥하는 수는 400여개 정도로 아직 85%의 단백질을 겨냥할 수 있는 마땅한 방법이 없다. FDA가 승인한 약물을 살펴보면 효소, 수용체, 채널, GPCR, CD마커가 대부...

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