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LXR 작용제, 'MDSC 타깃' 면역항암제로 잠재력 부각

입력 2018-02-09 14:08 수정 2018-02-09 14:08

바이오스펙테이터 김성민 기자

Rgenix, LXR/ApoE/LRP8 신호전달 활성화하는 'first-in-class' RGX-104로 불응성 고형암 환자대상으로 임상1상 진행中 "환자서 MDSC 고갈, CD4+ CD8+ T세포 활성화, 外 종양혈관 감소"

▲CELL 그래픽 그림참조, doi:10.1016/j.cell.2017.12.026

암치료의 패러다임을 바꾸고 있는 면역치료제의 가장 큰 한계점은 80%에 달하는 약물 불응성(non-responder) 환자다. 이 문제를 해결하기 위해 미국 Rgenix는 선천성면역을 활성화하는 'first-in-class' 면역항암제인 RGX-104을 개발하고 있다. 약물로 유전자 발현을 바꾸는 접근법이다.

Rgenix는 RGX-104가 면역항암제로서의 작용하는 기전을 밝힌 연구결과를 CELL 저널에 ‘LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer’라는 제목으로 최근 게재했다.

RGX-104는 전사인자인 LXR(liver-X nuclear receptor)를 활성화해 ApoE의 발현을 유도하는 항암작용을 한다. 현재 PD-(L)1을 포함한 기존의 면역치료법에 높은 불응성을 갖는 고형암 환자를 대상으로 임상1상을 진행중인 신약 후물질이다.

LXR는 핵의 호르몬수용체로 유전자의 발현을 시작하게 하는 전사인자로 작용한다. ApoE는 알츠하이머 병리진행에 관여한다고 알려진 인자로 콜레스테롤, 지방산(fatty acid), 포도당(glucose) 대사 등에 관여하는 지질분자다. 대식세포, 간세포(hepatocye), 지방세포(adipocyte), 내피세포(endothelial cells)가 전신으로 ApoE를 분비한다고 알려져 있다.

LXR은 원래 심혈관계질환 죽상동맥경화(atherosclerosis), 아토피치료제, 당뇨병, 퇴행성뇌질환에서 활발하게 연구되는 치료타깃이었으나 임상에서 효능부족, 부작용 이슈로 매번 난관에 부딪혔다. 그리고 최근 들어서 암표적으로 제시되기 시작한 것. 연구팀은 이전 흑색종모델에서 ApoE가 암진행 및 전이콜론(metastatic colonization)을 억제하는 장벽역할을 한다는 것에 착안했다.

RGX-104는 경구투여 약물로 전사인자인 LXR을 타깃함으로써 하위 유전자인 ApoE를 활성화하는 독특한 항암기전을 갖는다. 연구팀은 LXR/ApoE/LRP8 신호전달 의존적으로 종양미세환경내(tumor microenvironment)의 다양한 면역세포가 억제 또는 활성화함에 따른 우수한 항암효과를 관찰했다.

LXR/ApoE/LRP8 신호전달 활성화→종양침투 MDSC↓, CD4+ CD8+ T세포↑

RGX-104가 LXR의 작용제(agonist)로서 ApoE를 포함한 하위 시그널링에 영향을 준다. 연구팀은 ApoE가 결핍된 쥐를 제작해 LXR/ApoE axis 의존적으로 선천성면역이 활성화되는 것을 증명했다.

이렇게 발현된 ApoE는 면역억제세포인 MDSC(myeloid-derived suppressor cells)에 발현된 LRP8에 결합함으로써 작용을 억제한다. MDSC는 종양미로세환경내 면역세포를 억제하는 세포로 면역치료에 반응하지 않는 주요한 요인으로 꼽히고 있다.

실제 악성종양으로 진행될 수록 MDSC의 발현이 높아진다고 알려져 있으며, 종양내 침투한 MDSC의 양과 예후가 높은 상관성을 가진다는 연구가 보고되고 있다. 최근 MDSC가 면역항암제 타깃으로 급부상하는 이유다. 연구팀은 RGX-104를 처리함에 따라 MDSC의 생존기간이 줄어들고 세포사멸(apoptisis) 촉진하는 것을 확인했다.

RGX-104는 LXR의 두가지 타입중(LXRα, LXRβ) LXRβ에 특이적으로 작용하는데, LXRβ은 종양세포 뿐만 아니라 스트로마(stromal tissue)에도 발현하고 있다. 이외에도 RGX-104는 내피세포에 작용해 종양혈관도 고갈시키는 역할을 해, 혈관을 정상화(normalization)하는 역할을 한다.

연구팀은 위암, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 신장암, 삼중음성유방암, 대장암 및 위암전이 종양모델에 RGX-104를 테스트해, 선천성면역이 활성화됨에 따라 우수한 항암효과를 가지는 것을 확인했다. 심지어 후천성 면역이 떨어지는 면역결핍 쥐에서도 RGX-104가 선천성면역의 활성화 만으로도 뛰어난 종양억제효과를 가졌다. 종양으로 침투하는 MDSC가 줄어들어든 반면, 종양침투 IFN-γ를 분비하는 CD4+, CD8+ T세포는 증가했다.

다음으로 연구팀은 RGX-104와 면역항암제의 병용투여에 따른 시너지효과를 테스트했다. 특정 항원을 겨냥하도록 유전자 조작을 한 T세포 치료제인 CAR-T(chimeric antigen T cells)와의 시너지효과 테스트해보기 위해 쥐에 T세포이식요법(adoptive T cell transfer) 수행했다. T세포 이식요법을 수행한 대조군과 비교한 결과 생존기간가 약 1.5배 연장되는 효과를 확인했다. 그밖에 RGX-104 면역관문억제제인 PD-1 항체와의 병용투여에서도 종양혈관을 감소시키고 종양성장을 억제함으로써 항암효과를 발휘했다.

약물의 용량증량(dose escalation)을 하는 'first-in-human' 임상1상 결과에서도 같은 결과를 확인했다. 임상은 약물에 높은 불응성을 고형암 환자를 대상으로 하며 이전 면역관문억제제에 반응하지 않은 환자군도 포함됐다(NCT02922764).

임상1상 중간결과 'MDSC 억제 및 T세포 활성화'...LXR 작용제 약물로 우려되던 부작용은?

환자에 RGX-104 단일투여에 따라 2주 만에 G-MDSC(Granulocytic-Myeloid-derived suppressor cells)의 수준이 급격하게 감소하는 것이 관찰. 모든 암종에서 공통적으로, 3주차에는 모두 최소 6분의1수준으로 감소했다(p=0.007). 놀랍게도 약물투여를 중단했을 때도 약물효능이 유지됐다. 그밖에 종양내에서 '고갈된 T세포 표현형(exhuaseted T cells)'인 PD-1+GITR+CD8+ T세포는 유의미하게 증가했다. 향후 면역관문억제제와의 병용투여 효과를 기대할 수 있는 부분으로, Rgenix는 올해 상반기에 면역관문억제제와 병용투여 들어간다고 밝혔다.

이전 추가적인 임상결과도 발표된 바 있다. 지난해 10월에 개최된 'AACR-NCI-EORTC'에서 발표한 임상1a/b상 중간결과에 따르면 RGX-104에 따라 면역활성화 반응을 보인 환자에서 순환하는 PD-1+CD8+ T세포가 최대 11배까지 증가한 것을 확인했다. 이들 환자군은 모두 약물투여에 따라 선천성 면역이 활성화된 케이스였다.

RGX-104가 선천성면역 시스템에 미친 영향을 평가했을 때 MDSC를 최대 95%까지 고갈시켰으며 DC에서 CD4+ T세포를 활성화하는 보조자극 수용체의 역할을 하는 PD-L1 발현으로 측정했을 때 최대 100%까지 증가했다. 실제 MDSC 뿐만 아니라 선천성 면역세포인 수지상세포(DC, dendritic cell)도 영향을 준다는 것을 의미한다. 이러한 효과는 투여후 2주 이내에 나타났으며 T세포가 활성화되는 현상 이전에 관찰됐다.

RGX-104은 이전 GSK로부터 RGX-104를 포함한 LXR에 대한 전세계 권리를 라이선스인 했다. GSK에서는 부작용 이슈로 개발이 중단됐던 물질이었다. 실제 Regenix가 임상을 들어간다고 했을 때 부작용에 대한 우려가 있었다.

Rgenix가 공개한 임상1상 결과에 따르면 한 환자가 4등급 호중구감소증(neutropenia)를 보였으나 1주 후에 다시 회복됐으며 투여량을 50% 줄여 다시 투약했다고 밝혔다. 호중구감소증은 LXR 작용제의 잠재적 부작용으로 알려진 현상이다. 그 밖에 환자에서 3~4등급 부작용은 보이지 않았다.

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