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IL-7·CCL19 발현 CAR-T, 고형암 완전관해 "대안될까?"

입력 2018-03-08 07:32 수정 2018-03-08 07:32

바이오스펙테이터 김성민 기자

7×19 CAR-T, 쥐 종양모델에서 완전관해 및 생존률 증가 확인...종양내 T세포, 수지상세포 침투↑, 7X19 CAR-T의 면역관문분자 발현↓

CAR-T(chimeric antigen receptor T cells) 치료제의 가장 큰 허들인 고형암에서의 미미한 효능을 극복할 수 있는 새로운 대안이 될까? 일본 코지 다마다(Koji Tamada) 교수팀이 새로운 CAR-T를 고안했다. CAR-T에 인터루킨-7(IL-7)과 CCL19를 삽입한 '7×19 CAR-T'다. 7×19 CAR-T는 쥐 종양모델에서 종양을 완전히 제거했고, 생존률을 높였다. 연구결과는 지난 5일 네이처바이오테크놀로지에 'IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor'라는 제목으로 게재됐다.

연구팀은 고형암에서 CAR-T의 효능이 미미한 이유로 종양부위내 CAR-T 축적과 생존이 제한적이라는 점을 꼽았다. 연구팀은 IL-7, CCL19가 T 림프구의 생존주기를 조절하는 T-구역 섬유세망세포(T-zone fibroblastic reticular cells)에서 T세포의 생존, 분화에 핵심적인 요소라는데 착안했다. IL-7은 T세포 증식 및 생존을 높여주며, CCL19는 T세포와 수지상세포(DC, dendritic cells)의 이동을 유도하는 물질(chemoattractant)이다.

연구팀은 쥐 종양모델에 7×19 CAR-T를 주입했을 때 완전관해(complete regression)가 일어나며 생존기간이 늘어난 것을 확인했다. P815 비만세포종(P815-hCD20)을 주입한 종양모델을 이용했다. 또한 7×19 CAR-T의 주입전에 이식쥐의 T세포를 고갈시킬 경우 치료효과가 낮아졌다. 이식쥐의 T세포와 7×19 CAR-T가 협력해 항종양효과를 발휘한다는 것을 의미하는 데이터다. 이밖에도 대조군과 비교했을때 7×19 CAR-T를 투여한 경우 기억T세포의 발현이 높아졌다(49.2% vs. 24.8%).

연구팀은 면역학적 조직분석을 통해 기존의 CAR-T와 비교해 조직내 T, DC세포의 침투가 증가한 것을 관찰했다.

한가지 흥미로운 점으로, 연구팀은 기존의 CAR-T와 비교해 7×19 CAR-T에서 면역관문분자인 PD-1, LAG3, TIGIT가 낮게 발현하는 것을 확인했다. 연구팀은 이전연구에서 IL-7 시그널링이 하위신호전달과정에서 PD-1의 발현을 낮춤으로써 T세포 고갈(exhaustion)을 방지하고, 회복시킨다는 연구결과가 있음을 언급했다. 7 × 19 CAR-T는 2세대 CAR-T인 CD28, 4-1BB 조절인자를 포함한 형태다.

코지다마다 교수가 고안한 7×19 CAR-T는 일본 노일이뮨바이오텍(Noile Immune Biotech)에 기술이전해 개발된다. 지난해 다케다가 CAR-T 시장에 진출하기 위해 협력한 그 회사다. 노일이뮨바이오텍은 2015년 설립된 회사로 이전 코지타마다 교수가 개발한 Prime CAR-T 플랫폼을 보유하고 있다. Prime CAR-T는 고형암을 극복하기 위한 유전자조작된 CAR-T로 종양내 T세포의 증식, 축적, 기억기능을 향상시킨 형태다. 노일이뮨바이오텍은 총 5개의 자가유래 CAR-T와 1개의 자가유래 CAR-T를 연구중에 있으며, 그중 2개의 자가유래 CAR-T 프로그램이 전임상 단계에 있다.

▲노일이뮨바이오텍(Noile Immune Biotech)의 Prime CAR-T 컨셉

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