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[남궁석의 신약연구史]사이토카인의 발견, 부활하기까지

입력 2018-04-13 12:45 수정 2018-04-14 19:16

남궁석 충북대 교수

면역항암요법의 역사②인터페론 인터루킨의 발견, 사이토카인의 항암 활성과 치료제로서의 한계, 사이토카인 연구와 암 면역감시이론의 부활과의 관계

지난 연재에서는 ‘콜리의 독소’ 등과 같은 극히 원시적인 ‘면역항암치료’의 원류에 해당하는 시도에 대해서 알아보았다. 이번 연재분에서는 오늘날 각광받고 있는 면역체크포인트 억제제나 면역세포치료제와 같은 치료법이 나오기 전에 많은 사람들로부터 주목받았던 사이토카인(Cytokine)의 발견과 이의 항암치료제로의 응용 시도, 그리고 한계에 대해서 알아보도록 하자.

인터페론과 인터루킨의 발견

사이토카인(Cytokine)은 주로 면역세포에서 분비되어 다른 세포에 신호전달을 수행하는 작은 단백질들을 총칭해서 일컫는다. 사이토카인의 발견은 1950년대 말로 거슬러 올라간다. 스위스 출신의 바이러스학자 장 린덴만(Jean Lindenmann, 1924-2015)과 알릭 아이삭(Alick Isaacs, 1921-1965) 은 당시 ‘바이러스 간섭’(Virus Interference)이라는 현상을 연구하고 있었다. 바이러스 간섭이라는 현상은 세포가 어떤 바이러스에 감염된 이후에는 바이러스에 대한 감염이 현저하게 떨어지는 현상이었다. 이들은 이의 기전을 알아보기 위한 실험을 하던 중 열처리로 죽은 인플루엔자 바이러스를 세포에 첨가하면 살아있는 세포는 나중에 살아있는 바이러스에 대해서도 어느정도의 내성을 보인다는 것을 확인하였다. 이들은 이렇게 죽은 바이러스 추출물에 반응하여 세포가 어떤 물질을 분비한다는 것을 확인하였고, 이 물질을 ‘인터페론’(Interferon)이라고 이름지었다[1]. 이후에 인터페론이 많은 동물의 조직과 세포에서 만들어진다는 것이 확인되었으며, 인간 백혈구에 바이러스를 감염시키면 인터페론이 세포 외부로 방출되는 것이 알려졌다.

그러나 인터페론의 화학적인 실체가 알려진 것은 인터페론의 생물학적인 활성이 알려진 지 20여년이 지난 1978년이 되어서였다[2]. 바이러스에 감염된 백혈구에서 분비된 인터페론을 순수한 단백질로 정제하여, 인터페론이 분자량 17,500달톤 정도의 단백질임을 확인하였다. 또한 이렇게 정제된 단백질의 아미노산 서열 분석을 통하여 인터페론에는 여러 종류의 서브타입, 즉 IFN-α과 IFN-β 및 IFN-γ의 3개의 그룹으로 나뉘는 약 20여종의 인터페론이 존재한다는 것을 확인하였다. 후속 연구를 통하여 인터페론은 IFNAR1과 IFNAR2로 구성된 리셉터에 의해 인식되어 단백질 타이로신 인산화효소인 Tyk2/Jak1를 활성화시키고, 이는 STAT1/STAT2 신호전달경로를 통하여 항바이러스 면역반응에 관련한 다수의 유전자 전사를 활성화시켜, 다양한 면역세포에서의 면역반응을 유발하게 된다는 것이 알려지게 되었다[3].

한편 대표적인 사이토카인 중의 하나인 인터루킨-2(Interleukin-2)가 발견된 경로는 조금 색다르다. 본 연재의 초반기에 소개된 것처럼, 1970년대 미국의 의과학연구는 닉슨 행정부가 주창한 ‘암과의 전쟁(War on Cancer)’라는 캠페인 영향을 강하게 받고 있었다. 즉 대부분의 의과학 연구자들은 정부의 엄청난 연구비 투자에 유혹되어 암의 발생기전 탐구에 관심을 가졌고, 이때 가장 활발하게 연구된 토픽 중의 하나가 인간에서 암을 일으키는 주요 원인이라고 생각된 레트로바이러스의 탐색이었다.

NIH의 연구자 로버트 갤로(Robert C Gallo)는 인간 유래의 레트로바이러스를 연구하기 위하여 EBV가 감염된 B세포를 골수세포에서부터 분화시키는 방법을 찾으려고 했다. 그러나 이들은 원하던 B 세포를 분화시키는 방법 대신 T 세포를 세포내에 증식되는 것을 발견했고, 이들이 골수세포 배양액에 세포분화를 촉진시키기 위해 첨가한 피토헤마글루티닌(phytohaemagglutinin, PHA)로 자극된 혈액 임파구 상등액에는 T세포를 체외에서 지속적으로 증식시킬 수 있는 성장인자가 들어있다는 것을 발견하고 이를 ‘T세포 성장인자(T-Cell Growth Factor, TCGF)’라고 명명했다[4]. 이 성장인자의 발견으로 인해 체외에서 T세포를 지속적으로 증식시킬 수 있게 되었으며, 이를 통해 T 세포 연구가 비약적으로 발전하게 되었다. 또한 갤로는 이 기술을 이용하여 T세포에 감염되는 레트로바이러스를 발견하였으며, 1980년대 초에는 인간면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus – HIV)를 발견하게 된다.

어쨌든 갤로가 처음 발견한 TCGF는 후속연구를 통하여 T세포 이외의 다른 면역세포, 즉 NK세포나 B세포의 성장도 촉진한다는 것이 발견되었고, 따라서 TCGF보다는 조금 더 일반적인 이름이 필요했다. 따라서 이 단백질은 인터루킨(Interleukin)이라는 이름으로 불리게 되었으며[5], 갤로가 처음 발견한 단백질은 오늘날 인터루킨-2(IL-2) 로 불린다.

▲그림 1 사이토카인의 최초 발견자들. 인터페론 (IFN)은 1957년 장 린덴만 (좌,Jean Lindenmann, 1924-2015) 와 알릭 아이삭 (중,Alick Isaacs, 1921-1965)에 의해 발견되었고, IL-2 는 로버트 갤로 (우, Robert Gallo, 1937-) 에 의해 처음 발견되었다. 인터루킨과 인터페론은 면역세포에서 다양한 수용체에 의해 인식되어 신호전달경로를 통하여 면역세포의 활성화를 유발하게 된다[3].

후속 연구를 통하여 IL-2는 면역반응 초기에 T세포의 성장을 촉진하나 동시에 자가항원에 대한 면역반응을 중단시키기도 하는 양면적인 성격을 가지는 사이토카인이라는 것이 알려지게 되었다. 즉 IL-2은 CD8 T세포, CD4+ T세포 및 NK세포를 활성화하는 동시에 조절 T세포(regulatory T Cell, Treg)의 유지에도 필수적인 역할을 한다[3]. 그렇다면 IL-2는 다양한 면역세포에서 어떤 방식으로 인식되는가? IL-2을 면역세포에서 인식하는 리셉터는 3개의 단백질로 구성되었고, 각각의 리셉터를 구성하는 단백질의 조합에 따라서 IL -2의 결합력이 달라지게 된다. 즉 인터루킨 리셉터 알파 체인(IL2RA, 혹은 CD25라고도 불리는)만으로 구성된 결합만으로는 IL-2와 그다지 친화력이 높지 않고 신호전달이 일어나지 않는다. 그러나 베타 체인(IL2RB)과 감마 체인(IL-2Rγ)으로 구성된 리셉터는 좀 더 강한 결합력을 가지어 신호전달을 유발하며, 여기에 알파 체인이 포함되어 3개의 단백질로 구성된 리셉터는 IL-2에 강하게 결합하게 된다. 각각 다른 T세포는 서로 다른 친화력을 가진 인터루킨 리셉터의 조합을 가지게 되고, 여기에 따라서 IL-2에 다르게 반응하게 된다.

▲그림 2 IL-2 리셉터와 IL-2 와의 복합체 구조[6]. 면역세포 내의 IL-2 리셉터는 IL-2에 대한 친화도에 따라서 3종류로 구분된다. IL-2 (녹색) 이 IL2RA (적색) 과 결합하는 친화력은 높지 않고, 신호전달은 일어나지 않는다. 그러나 IL2RB(황색) 과 IL-2Rγ (보라색) 으로 구성된 리셉터는 좀 더 IL-2 과 강하게 결합하여 신호전달을 일으킨다. 그리고 IL2RA, IL2RB, IL-2Rγ 로 구성된 3개의 수용체를 이루는 단백질 체인이 모두 결합하면 IL-2에 강한 친화력을 가지게 되어 IL-2 에 민감하게 반응한다. 중간 정도의 활성을 보이는 수용체는 메모리 T세포, NK 세포에 존재하며, 활성화된 T세포나 조절 T 세포 (Treg)에는 강한 친화력을 가지는 IL-2 수용체가 존재하여 각각 IL-2 에 다른 방식으로 반응하게 된다.

사이토카인의 항암 활성과 이의 치료제로서의 한계

면역세포에서 분비되는 사이토카인은 임파구에 대한 자극에 의해 세포 외부로 단백질이 분비된다. 이러한 성질을 이용하여 재조합 DNA 기술이 본격적으로 보급되지 않았던 1970년대에도 비교적 손쉽게 단백질을 순수 정제할 수 있었다. 재조합 DNA 기술이 본격적으로 보급된 1970년대 후반에는, 사이토카인이 비교적 작은 크기(200 아미노산 내외)의 단백질이고 초보적 수준이던 당시의 유전자 조작 기술로도 비교적 손쉽게 재조합 단백질을 생산할 수 있다는 것에 착안하여 1970년대에 재조합 DNA 기술의 등장과 함께 등장한 많은 바이오텍 회사들은 사이토카인을 재조합 단백질로 생산하여 이를 이용하여 면역계를 활성화시켜, 암 치료에 활용할 수 있지 않을까 하는 시도가 1980년대 초반에 활발하게 진행되었다.

가장 먼저 암 치료에 적용된 사이토카인은 IFN-α이다. 1980년 38명의 말기 유방암, 골수종, 림프종 환자에서 부분 정제된 인간유래의 인터페론이 투여되어 일부의 환자(유방암 환자 17명중 7명, 골수종 환자 6명 중 10명, 림프종 환자 6명 중 11명에서)에서 종양 회귀가 관찰되었다 [7]. 최초의 임상 연구에 사용된 사이토카인은 IFN-α은 인간 임파구 유래에서 얻어진 단백질인 관계로 실제로 치료 용도로 사용하기에는 충분한 양을 얻는데 어려움이 있었다. 그러나 당시 재조합DNA 기술을 이용한 단백질 의약품 개발에 관심이 있었던 여러 바이오텍 회사에서는 IFN-α 유전자를 클로닝하여 대장균에서 생산하고자 시도했고, 제넨테크에서는 대장균에서 IFN-α 유전자를 발현하여 생산한 재조합 단백질이 생물학적 활성이 있다는 것이 입증하였고 [8] 이 재조합 단백질은 IFN-α는 사람 대상의 임상 1상 실험에 사용되어, 인간 유래의 인터페론 동등한 활성을 가진다는 것이 확인되었다[9].

그 이후 ‘유모세포백혈병’(Hairy Cell Leukemia;HCL)라는 희귀한 백혈병서 IFN-α의 투여에 의한 치료가 시도되었다[10]. 7명의 환자 중 3명은 완전관해(complete remission)가 관찰되었으며 4명의 환자에서는 부분관해가 관찰되었으며 이 결과는 재조합 IFN-α에서도 재현되었다. 이러한 결과를 토대로 FDA는 1986년 재조합 IFN-α의 HCL 치료에 사용하도록 승인하였으며, 이는 최초의 사이토카인의 암 치료에의 승인이 되었다. 이외에 IFN-α는 이전에 글리벡의 개발과정을 다룰 때 자세히 다루었던 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML)의 치료에서도 그 효용성이 조사되었다. 1980년대와 1990년대 수행된 표준적인 화학요법과 IFN-α의 CML에서의 효과를 비교한 여러 IFN-α는 표준적인 화학요법에 비해서 나은 효과를 보인다는 것이 확인되었다[11].

그러나 비특이적으로 면역세포를 활성화하는 IFN-α는 이로 인한 독성과 심한 부작용을 수반하였다. 가령 독감 유사증상인 발열, 근육통, 관절통, 두통 등을 유발하였으며 높은 투여량에서는 신경독성도 나타났다. 이러한 비특이적인 면역계의 활성화에 따른 심한 부작용은 IFN-α의 임상적 투약의 제한을 가져오게 되었다. 그리고 이후의 임상연구를 통하여 HCL의 경우 퓨린 유사체에 의한 화학요법이 IFN-α에 비해서 더 효과적이라는 것이 밝혀지고 [12], CML의 경우 ‘신약연구사’ 의 제 1장에서 다룬 글리벡과 같은 표적치료제가 보다 효율적인 치료제라는 결과가 도출됨에 따라서 임상적인 효용은 애초의 기대만큼 크지 못하게 되었다[13].

IFN-α의 뒤를 이어서 항암치료제로 IL-2의 활용도 1980년대에 많은 기대를 가져왔다.. IL-2 역시 인간 임파구의 자극에 의해서 생산되던 자연산 IL-2 대신 재조합 DNA 기술에 의해서 대장균에서 생산된 재조합 단백질이 생리학적 활성을 가진다는 것이 밝혀진 이후[14], 이의 임상적 응용이 모색되었다.

1985년 표준적인 암 치료가 실패한 25명의 전이성 암 환자에 대해서 고농도의 IL-2가 투여되었다. 그 결과 전이성 흑색종 환자 7명 중 4명, 전이성 신장암 환자 3명 중 3명에게서 종양회귀가 관찰되었으며[15,16], 1985년부터 1993년까지 수행된 전이성 흑색종 환자 270명을 대상으로 한 분석을 통해 고농도의 IL-2를 투여받은 환자의 16%에서 반응을 나타낸다는 결과가 보고되었다[17]. 이러한 결과는 IL-2에 의한 면역세포의 활성화로 암 치료의 가능성을 보여준 것이라고 하겠다. 이러한 임상시험 결과에 의거하여 FDA는 고농도의 IL-2의 전이성 신장암과 전이성 흑색종에 대한 사용을 각각 1992년, 1998년 승인하였다. 그러나 IL-2 역시 IFN-α와 마찬가지로 비특이적인 면역계의 활성화에 따른 각종 부작용과 독성이 관찰되었다. 특히 높은 농도의 IL-2 투여로 인해 베타 체인(IL2RB)과 감마 체인(IL-2Rγ)으로 구성된 중간 단계의 친화력을 가진 IL-2 리셉터를 보유한 B세포나 NK세포 등의 다양한 면역세포가 동시에 활성화되고 이들은 매우 심각한 부작용을 유발한다는 것이 보고되었다[3]. 특히 모세혈관 누출 증후군(Capillary leak syndrome) 등의 발생 등은 고농도의 IL-2 투여의 광범위한 임상적 활용을 제한하게 되었다[18]. 즉 사이토카인의 단독 투여에 의한 면역계 활성화에 따른 암 치료는 최초 이러한 개념이 등장한 1980년대에는 많은 관심을 불어일으켰으나, 비특이적인 면역계 활성화에 따른 부작용 및 항암 활성을 유지할 정도의 높은 농도를 투여하기가 어렵다는 점 때문에 애초의 기대만큼의 성과를 얻지는 못하였다.

IL-2나 IFN-α와 같이 대장균에서 생산할 수 있는 재조합 단백질 유래의 사이토카인이 최초의 기대만큼의 성과를 얻지 못한 것은 1970년대 유전공학기술의 도래 이후 이를 의약품화하려고 애쓰던 1980년대의 바이오텍 회사들에게는 큰 타격이었다. 일례로 IL-2 의 상품화를 추진하던 대표적인 바이오텍 회사인 시터스(Cetus – PCR의 기반 기술이 개발된 회사로도 유명하다)는 FDA의 IL-2 승인이 지연됨에 따라서 자금난을 겪었고, 결국 회사는 1991년 카이론(Chiron)에게 인수되었다. 또한 1980년대 초반 정부 주도의 ‘유전공학 붐’이 조성된 한국에서도 IL-2 나 IFN-α와 같은 대장균 유래의 재조합 단백질 의약품 생산을 여러 대기업과 제약회사에서 모색하였으나, 이들의 시장성이 기대만큼 형성되지 않았다. 결국 1980년대의 한국의 ‘유전공학 붐’은 산업화로 이어지지 않고 사그라들게 된 이유 중의 하나가 바로 IL-2나 IFN-α 등의 ‘1세대 바이올로직’이 기대만큼 큰 성과를 거두지 못했다는 것과도 어느 정도 관련있을 것이다.

▲그림 3 1980년대 사이토카인에 대한 대중적인 기대는 국내에서도 상당한 수준이었다 ‘네이버 뉴스 라이브러리’ 를 통해 과거 신문기사에서 ‘인터페론’ 의 등장을 살펴보면, 1980년대부터 시작하여 1980년대 초반에 절정을 이루지만, 그 이후에 점차 줄어들게 된다. 1981년 5월 12일 동아일보에서는 ‘국내서도 곧 시판될 ‘기적의 약’ 인터페론 정체’ 라는 제목의 기사가 등장하는 것을 보면 인터페론에 대한 당시의 기대가 어느정도였는지를 짐작케 한다. 1987년 6월 25일의 매일경제 1면에는 대통령 주재의 제 1회 기술진흥확대회의에서 과기처 장관은 레이저, 갈륨비소반도체, 인공지능, 고온초전도, 극한기술과 함께 항암제인 인터루킨 2 의 개발을 국가적인 목표로 설정하고 있다는 기사를 볼 수 있다.

사이토카인 연구와 암 면역감시이론의 부활과의 관계

그러나 사이토카인과 이의 면역계에서의 신호전달 등에 대한 연구는 면역 시스템의 이해에 대한 지식을 넓혀주었으며, 이는 결과적으로 암 면역감시 이론의 부활에도 큰 영향을 주었다. 지난 회의 연재에서 언급되었듯이 1970년대 중반, 면역감시이론과 부합되지 않은 결과들이 등장하면서 1970년대 말에는 암 면역감시 이론은 많은 연구자들의 흥미를 잃은 상태였다. 그러나 그 이후 면역계에 대한 이해가 심화되고 많은 면역관련 유전자들이 발견되고, 이들의 기능을 특이적으로 파괴한 녹아웃 마우스(Knockout Mouse) 동물모델의 제작이 1990년대 이후에 보편화되면서, 암 면역감시이론은 다시 한번 중흥기를 맞게 되었다.

첫번째로 인터페론 감마 (IFN-γ)와 이의 암에서의 역할이다. IFN-γ 에 특이적인 항체를 마우스에 주입하면 마우스에 이식된 암세포의 증식이 높아지고, 돌연변이원 처리시에 암 발생 비율이 증가한다는 결과가 보고되었다[19]. 그 이후 IFN-γ 수용체와 이의 하위 단계 신호전달경로인 STAT1이 결여된 녹아웃 마우스는 돌연변이 유도원 처리시 암 발생 빈도가 야생형보다 약 10-20배나 높아진다는 결과를 얻었다[20]. 이 결과는 IFN-γ에 의한 면역세포의 활성화가 암을 억제하는데 직접적인 영향을 준다는 것을 암시한다. 결정적으로 암 면역감시이론이 부활하게 된 계기는 면역세포의 레파토리를 다양하게 하는 핵심기전인 V(D)J 재조합을 매개하는 유전자인 Rag1/Rag2 중에서 Rag2 유전자가 녹아웃된 마우스를 이용한 결과였다. Rag2 유전자가 녹아웃된 마우스는 B세포 및 T 세포의 분화가 진행되지 않아 면역결핍 현상이 일어나며, 이전에 개발된 누드 마우스나 SCID 마우스와는 달리 부분적으로 면역기능이 살아있는 것이 아닌 완전한 면역결핍을 보인다 [21], Rag2 유전자를 제외하고는 완전히 동일한 유전적 배경을 가진 야생형과 면역결핍 마우스를 가지고 연구를 할 수 있으므로 좀 더 정교한 연구가 가능하게 되었다. 면역결핍된Rag2 (-/-) 마우스의 경우 돌연변이원 처리에 의한 암 발생과 자연적인 암 발생 모두 야생형에 비해 유의적으로 증가한다는 것이 확인됨으로써[22] 면역계에 의한 암의 억제기능이 존재한다는 것은 적어도 동물 모델에서는 상존한다는 것이 2000년대에 들어서는 정설이 되었다[23].

▲그림 4 1990년대에 등장한 RAG2(-/-) 낙아웃 마우스와 IFN-γ 관련 연구를 통하여 동물모델에서 암 면역감시기능이 실제로 존재한다는 것이 입증되었다. V(D)J 재조합을 수행하는 유전자인 RAG2 가 파괴된 낙아웃 마우스에서는 B세포, T세포 등의 임파구가 완전히 결핍되어 있음이 확인되었으며 [21], 새로운 동물모델을 이용한 실험을 통하여 임파구와 IFN-γ 의 억제가 암 발생의 빈도를 높인다는 것이 실험적으로 입증되었다 [22].

이렇게 사이토카인을 이용한 면역세포의 활성화에 의한 항암치료의 시도와, 각종 면역기전에 대한 연구는 실제로 암의 억제에 면역계가 능동적인 역할을 한다는 증거를 제시하게 되었다. 그렇다면 이러한 기초 연구들이 어떻게 실질적인 항암제의 개발로 이어지게 되었을까? 다음 연재에서는 T세포의 조절 기전을 이해하고자 하는 연구가 어떻게 요즘 가장 각광받고 있는 항암치료인 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)의 발견으로 이어지는지의 과정을 다루도록 한다.

참고문헌

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