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크리스탈지노믹스 FLT3/BTK 저해제, "기존 약물 대비 효과↑"

입력 2018-04-19 06:28 수정 2018-04-20 21:43

바이오스펙테이터 이은아 기자

기술이전 앱토즈 바이오사이언스 2018 AACR서 발표.."in vitro 기존 약물대비 효능↑, BTK-C481S 내성 극복 가능성 확인"

크리스탈지노믹스의 pan-FLT3/pan-BTK 저해제인 ‘CG’806’의 비임상 결과가 공개됐다. 동종 계열약물과 직접 비교해 in vitro에서 CG‘806의 세포사멸 효과가 10배 더 우수하고 약물내성을 극복한다는 내용이다.

크리스탈로부터 CG‘806을 기술이전한 앱토즈 바이오사이언스(Aptose Biosciences)는 미국 시카고에서 열린 2018년 미국암학회(AACR)에서 CG‘806의 in vitro 효능과 작용기전 연구를 발표하면서 급성 골수성백혈병(AML) 치료제로서 가능성을 제시했다.

CG‘806는 세계최초로 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3)와 BTK(Bruton's tyrosine kinase)를 동시에 저해하는 ’first-in-class' 저분자화합물이다. 급성 골수성백혈구 환자에서 발견되는 FLT3/BTK 변이형과 정상형을 모두 억제하는 차별성을 갖는 기전으로 지난 2016년 총 3억300만달러 규모로 앱토즈 바이오사이언스에 기술수출됐다.

AACR에서 공개한 포스터를 살펴보면, CG'806은 FLT3-ITD 돌연변이가 발현된 AML 세포에서 FLT3, STAT5, ERK의 인산화를 감소시키면서 FLT3 신호전달을 억제했다. 암세포가 증식을 위해 진행하는 세포분열과정 중 G0/G1기를 차단해 세포사멸을 일으켰다. 이러한 효과는 FLT3-ITD 저해제 '퀴자티닙(quizartinib)‘ 보다 10배 더 우수한 것으로 나타났다. FLT3-ITD 돌연변이는 AML 환자의 25~30%에서 발현되며, 대부분의 AML 환자는 FLT WT이 발견된다.

▲Ba/Fe 세포에서 CG'806과 FLT3 억제제의 IC50 값 (출처: 2018 AACR 포스터 #794)

CG'806은 다른 약물과 비교했을 때 적은 농도로도 우월한 항암효과를 나타냈다. FLT3 WT이 발현된 Ba/F3 세포주에서 CG'806의 IC50 값은 11nM로 기존 약물인 퀴자티닙(1956nM), 길터리티닙(gilteritinib)(500nM), 크레놀라닙(crenolanib)(2617nM) 보다 적은 농도로 탁월한 효과를 냈다.

FLT3 변이형(ITD, D835Y, ITD-F691L)이 발현된 세포에서도 마찬가지였다. 학회에 참석한 앱토즈 연구책임자인 Hannah Zhang 박사는 “CG'806이 FTL3-ITD AML 세포주에서 FLT3 신호전달을 억제해 세포사멸을 유도했다. 기존 약물보다 약 10배 더 강력했다”고 설명했다.

FLT3 외에도 CG'806는 BTK, AURK(Aurora kinases)의 신호전달을 억제했다. FLT3-WT 또는 다양한 FLT3 변이형(TKD/gatekeeper + ITD)이 발현된 AML 세포주에서 CG‘806은 BKT, FLT3, AURK의 인산화를 동시에 억제하고, G2/M기를 차단하거나 염색체 이상(polyploidy)을 유발시켰다. 반면 퀴자티닙은 BTK, AURK 신호전달에 영향을 미치지 않았다. 독특한 작용기전을 밝히면서 BTK, FLT3, AURK의 다중 저해제(Multi-Inhibitor)로서 CG'806의 가능성을 보여준 결과다.

▲악성B종양 세포에서 CG'806과 Ibrutinib의 IC50 값 (출처: 2018 AACR 포스터 #794)

B세포 악성종양 세포에서도 항암효과는 관찰됐다. 10여종의 세포주에서 CG'806는 BTK, AURK 신호전달을 억제하면서 세포사멸을 일으키고 직접 악성 B세포를 사멸시켰다. 효능은 현재 블록버스터로 자리매김하고 있는 BTK 저해제 `임브루비카(ibrutinib)‘ 보다 약 1000배 우수했다. B림프구 급성 백혈병(B-ALL)의 RS411 세포주에서는 CG'806의 IC50 값이 0.002μM인데 반해 임브루비카는 12.4μM로 6200배(fold)까지 차이가 났다.

흥미로운 점은 더 있다. BTK-C481S는 임브루비카로 치료받은 환자에서 가장 흔히 나타나는 돌연변이다. 실험결과 CG'806은 BTK-WT와 BTK-C481S를 모두 억제했지만 임브루비카는 BTK-C481S에 대해 저항성을 가졌다. CG'806이 임브루비카에 의한 약물 내성을 극복할 가능성이 있다는 의미다.

William G.Rice 앱토즈 대표는 “CG'806은 다른 FLT3 억제제 또는 BTK 억제제와 직접 비교함으로써 보다 강력한 활성을 입증했다. 동물모델에서 독성 없이 종양을 제거하는 CG'806은 다양한 종류의 AML 및 B세포 악성종양 세포를 사멸시키는 것을 확인했다”고 설명했다.

한편 크리스탈지노믹스는 지난해 11월 CG’806의 중국특허 등록을 완료했다. 이는 CG’806의 제조방법, 조성물, 용도 등에 대한 광범위한 특허로, 중국내 물질특허 만료시점은 2033년 12월 26일이다. 기술수출 당시 한국과 중국에서 CG'806의 권리는 제외함에 따라 중국 특허권자는 크리스탈지노믹스다.

▲CG'806은 BTK WT과 Ibrutinib 내성 돌연변이 BTK C481S를 모두 억제한다. (출처: 2018 AACR 포스터 #794)

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