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KIST 연구단 "타우(Tau) 타깃 AD신약 후보물질 발굴"

입력 2018-05-14 06:19 수정 2018-05-15 03:39

바이오스펙테이터 장종원 기자

배애님 치매DTC융합연구단장, 연구성과 공개.."DTC0100, 타우·아밀로이드베타 응집 억제"

한국과학기술연구원(KIST)의 치매DTC융합연구단이 타우(Tau) 단백질을 타깃으로 한 새로운 알츠하이머병 치료제 후보물질을 발굴했다. 타우의 응집과 과인산화를 억제하는 기전의 신약 후보물질이다. 타우 단백질은 아밀로이드베타(Aβ)를 겨냥한 알츠하이머병 치료제 임상이 줄줄이 실패하면서 새롭게 떠오르는 타깃으로 국내외에서 연구가 활발하다. 국내에서는 메디프론, 아델 등이 개발에 도전하고 있다.

배애님 치매DTC융합연구단장은 지난 11일 바이오코리아 2018에서 진행한 뇌과학 세션에 참여해 "알츠하이머는 다른 질환에 비해 임상 진행중인 약물이 적고, 그마저도 거듭된 실패로 어려움을 겪고 있다. 이를 정복하기 위해서는 지금까지와는 다른 새로운 전략이 필요하다"며 연구단의 새로운 알츠하이머병 치료제 연구를 소개했다.

알츠하이머병의 원인 가운데 가장 많이 알려진 것은 '아밀로이드 가설'이다. 알츠하이머병을 진단하는 1차적인 바이오마커로 사용되는 아밀로이드는 BACE1 효소에 의해 잘린 단일체가 서로 응집돼 독성을 띠는 플라그를 형성하고, 이로 인해 세포 간의 신호전달을 방해하거나, 독성으로 인한 염증반응으로 신경세포 사멸이 발생한다. 하지만 지금까지 아밀로이드를 타깃으로 하는 수많은 약물들이 임상에서 고배를 마셨다.

배 단장은 "최근에는 타우(Tau) 단백질의 응집이 알츠하이머의 병기 진행과 상관관계가 높다는 것이 밝혀지면서 이를 타깃으로 하는 치료제 개발이 증가하고 있다"고 말했다. 신경세포의 미세소관을 안정적으로 유지하는 단백질인 타우(Tau)가 과도하게 인산화가 이뤄지면 축삭이 끊어지고 단백질이 적절하게 운반되지 못하면서 신경이 퇴행되고 사멸에 이르게 된다. 배 단장은 "병기 초기에 타우 소중합체(Oligomer) 생성을 억제하거나 타우 응집을 차단하는 것을 타깃으로 치료제를 개발해야 한다"고 말했다.

치매DTC융합연구단은 타우의 응집을 억제하는 억제제를 개발했다. 배 단장은 먼저 “치료제 개발을 위해 세포 기반의 타우 중합 및 응집 관찰과 동물모델에서의 관찰과 행동 평가가 가능한 모니터링 시스템을 구축했다”고 말했다. 이러한 모니터링 시스템을 이용해서 타우의 응집을 효과적으로 억제하는 물질 ‘DTC0100’을 발굴했다.

세포실험과 동물실험을 진행한 결과, DTC0100은 타우의 소중합체 형성을 감소시키고 신경세포를 보호했으며, 타우의 응집을 억제할 뿐만 아니라 아밀로이드 베타(Aβ)의 응집도 억제하는 효과를 가진 것을 확인했다. 또한 Open field test, 물체 인지 테스트 등 행동평가시험에서 동물의 기억력과 인지능력이 향상되는 것도 관찰됐다. 배 단장은 “DTC0100은 물질 최적화 과정을 진행하며 4개의 효과적인 화합물을 발굴했고, in vivo에서의 검증을 진행하고 있다”고 설명했다.

연구단은 또한 타우의 과인산화에 관여하는 SHIP2 신호체계에 작용하는 물질을 개발하고 있다. 아밀로이드 중합체가 세포막의 수용체와 결합하면 세포 내에서 PIP3의 탈인산화가 일어나는데 이 때 SHIP2가 관여하는 것으로 알려졌다. 이후 생성된 PIP2는 타우의 과인산화에 영향을 미쳐 신경세포의 사멸과 인지기능 저하가 발생한다. 배 단장은 “구축한 모니터링 시스템을 이용해서 SHIP2를 억제하는 기전의 DTC0346을 발굴하고 세포 및 동물실험과 약동학 실험을 진행했다. 그 결과 기존의 SHIP2억제제보다 낮은 용량으로도 월등한 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다”고 말했다.

배 단장은 이어 "치매DTC융합연구단은 한국과학기술원과 서울대, 대구첨복연구단지와 동아ST 등과 협력해 연구를 진행하고 있다. 타우 타깃의 알츠하이머병 치료제 개발에 성과를 낼 것"이라고 덧붙였다.

한편 치매 DTC융합연구단은 치매 조기예측 기술, 임상 진입 가능한 신약후보물질 확보, 치매 평가 플랫폼 구축, 인지 재활용 라이프케어 로봇 개발을 목표로 하는 국가과학기술연구회의 치매 극복 미래선도형 융합사업 수행을 위해 설치된 연구단이다. 2021년까지 512억원이 투입되는 연구단에는 한국과학기술연구원(주관기관), 한국과학기술정보연구원, 한국한의학연구원, 한국생명공학연구원 등 정부 출연연구소와 동아쏘시오홀딩스, 삼성의료원, 서울대 등이 참여하고 있다. 특히 치매 치료제와 관련해서는 임상 진입 가능한 치료 후보물질 2종 개발 및 GLP 수준의 전임상 시험을 통한 글로벌 수준 치료 후보약물 도출을 목표로 한다.

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