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"플루옥세틴+비타민C, BBB손상 억제 뇌졸중 치료 가능성"

입력 2018-06-21 09:29 수정 2018-06-21 10:54

바이오스펙테이터 장종원 기자

윤태영 경희의대 교수, 바이오파마테크콘서트서 연구결과 소개..신약 재창출 통해 발굴

척수손상 및 허혈성 뇌졸중 치료제 개발을 위한 새로운 타깃이 소개됐다. 뇌혈관 장벽 손상(blood brain barrier dysfunction)을 억제하는 新접근법으로 신약 재창출(drug repositioning)을 통해 우울증 치료제인 플루옥세틴(fluoxetine)와 비타민C 조합이 가능성있는 치료후보물질로 제시됐다.

윤태영 경희의대 교수는 20일 바이오스펙테이터·제약바이오협회·과학기술일자리진흥원이 공동주최한 바이오파마테크콘서트에서 뇌혈관 장벽을 타깃으로 한 척추손상 및 허혈성 뇌졸중을 포함한 중추신경계 질환 치료후보물질을 소개했다. 바이오파마테크콘서트는 신약·체외진단 분야 유망 기술을 소개하고 기술이전 및 사업화를 촉진하기 위한 행사다.

윤 교수는 발표에서 "현재 뇌졸중·척수손상 치료제로는 혈전용해제인 tPA, 스테로이드제가 전부로 부작용 등으로 매우 제한적으로 사용되는 실정"이라면서 "뇌졸중·척수손상 치료제 개발을 위한 노력은 설치류에서의 우수한 효과에도 불구하고 사람 대상 임상에서 줄줄이 실패하고 있다"고 설명했다.

윤 교수는 이를 극복하기 위한 새로운 치료타깃을 찾던 중 뇌혈관 장벽(blood brain barrier)을 선택했다. 지금까지의 뇌졸중 치료는 흥분성 세포독성으로 인한 신경세포 사멸, 산화스트레스, 염증 반응 등으로 인한 뇌 손상을 방지하는 데에 초점이 맞춰져 있었다. 하지만 뇌졸중 발생 후 시간이 지난 뒤 발생하는 혈뇌장벽의 기능저하는 이후 여러 후유증과 뇌손상을 가져올 수 있어, 중요하게 고려해야 하는 사안이다.

그는 "뇌졸중 환자에 tPA를 주사할때 뇌혈관 장벽을 조절하지 않아 응급 상황이 발생하는 상황을 주목했다"면서 "뇌졸중, 척수손상 모델에서 뇌혈관 장벽 손상 후의 메커니즘을 확인했다"고 소개했다. 현재 뇌줄중에 사용되는 혈전용해제(tPA)는 혈뇌장벽 주변 조직을 구성하는 단백질들을 분해하는 MMP3를 활성화해 세포 연접을 파괴, 혈관의 출혈을 유발한다.

윤 교수가 신약 재창출 전략을 통해 뇌혈관 장벽 손상을 막아내는 물질을 찾아낸 것이 우울증 치료제인 플루옥세틴이다. 2011년 란셋 온콜로지에는 프랑스 연구진은 뇌졸중 환자 110명에 플루옥세틴을 경구 투여한 결과 일부 회복효과를 확인했다는 연구결과가 나왔다. 하지만 정확한 기전은 밝히지 못했는데 윤 교수는 2012년 브레인에 게재한 논문을 통해 플루옥세틴이 뇌혈관장벽 손상을 억제해 치료효과를 낸다는 사실을 발표했다.

윤 교수는 "플루옥세틴은 뇌졸중 발생 12시간 후에도 세포에 대한 보호효과를 확인했다"면서 "뇌졸중 발생 3시간 이내에 tPA를 처방받아야 한다는 환자에게 상당히 차별성을 가지는 부분"이라고 했다.

윤 교수는 이어 사업화를 고민하면서 플루옥세틴과 병용투여할 수 있는 조합을 찾아냈는데 그것이 비타민C다. 비타민C는 최근 퇴행성 뇌질환과의 관련성, 특히 뇌혈관장벽 손상과의 관련성이 규명되고 있다.

연구팀은 미량의 플루옥세틴 및 비타민 C를 혼합했을때 척수손상 및 일시적 전뇌허혈 동물모델에서 뇌혈관장벽 파괴에 대한 상승효과(synergy effect) 및 적은 농도의 화합물 투여를 통한 부작용 감소 효과를 확인했다.

구체적으로 척수손상(spinal cord injury) 동물모델에 동시 투여했을때 뇌척수장벽의 투과성 증가 억제 효과, MMP-9 활성 억제 효과 및 혈관 세포 유입 완화 효과를 나타냈다. 일시적 전뇌허혈(transient global ischemia) 동물모델에 동시 투여했을때 뇌혈관장벽 파괴 및 신경세포 사멸 억제 및 기억력 회복 효과도 확인했다.

윤 교수는 "플루옥세틴과 비타민C는 뇌졸중, 척수손상 환자 등에게 투여해 뇌혈관장벽 손상을 막아 이차손상의 진행 및 신경조직 파괴를 최소화할 수 있다"면서 "뇌혈관장벽 장애가 발생되는 알츠하이머병, 파킨슨병 등 퇴행성 신경계 질환 치료에도 적용될 수 있다"고 덧붙였다.

한편 이날 행사에서 김동은 건국대 교수는 항암제인 트라메티닙을 활용한 건성 황반변성 치료후보물질을, 김양미 건국대 교수는 호랑나비 유충으로부터 분리된 항균펩타이드 파필리오신을 활용한 '그람 음성 다제내성균에 대해 상승적 항균 효과를 갖는 항생펩타이드'에 대해 소개했다. 또한 장현철 국립암센터 교수는 다양한 줄기세포의 줄기세포성을 효과적으로 감소시켜 항암제로 활용가능한 'OCT4 기능 저해용 펩타이드를 포함하는 줄기세포성 억제용 조성물'을 소개해 참석자들의 많은 주목을 받았다.

이날 콘서트에는 예상보다 많은 60여명이 국내 제약, 바이오기업, 연구자들이 행사장을 가득 메워 신기술에 대한 관심을 드러냈다. 오는 10월에는 2018년 제2회 바이오파마테크콘서트가 열릴 예정이다.

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