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[김태억의 테크노트]Tapimmune, 기업가치 3배↑ 이유

입력 2018-07-02 14:16 수정 2018-07-02 14:22

김태억 KDDF 본부장

[김태억 KDDF 사업개발본부장의 테크노트]오늘부터 연재 시작...美 나스닥시장 첫 소개기업 Tapimmune, CAR-T 한계 보완할 TCR 주목받으면서 기업가치 급상승..향후 성장가능성도 긍정적

◇[김태억의 테크노트] 연재를 시작하며

나스닥에 상장된 헬스케어 관련 기업 853개를 시가총액 기준으로 그룹화해서 살펴보면 나노캡(시가총액 500억원 이하) 190개, 마이크로캡(시가총액 3000억원 이하) 209개, 스몰캡(시가총액 2조원 이하) 257개, 미드캡(시가총액 11조원 이하) 106개, 라지캡(시가총액 11조원 이상) 69개, 메가캡(시가총액 200조원 이상) 3개가 있다.

이 중에서 CAR-T를 개발함으로써 항암 치료제 개발의 패러다임 자체를 변화시킨 Kite, Juno는 시가총액 3000억원 이하인 마이크로캡에, BMS에게 360억 달러에 인수된 Nektar의 경우는 스몰캡에 속해 있었으며, 최초의 항암 바이러스 제제인 T-Vec을 개발, 암젠에게 인수된 BioVex는 비상장기업이었다.

바이오기업 인수합병 사상최고의 인수가격을 기록한 Nektar의 주가는 2017년 2월 주당 가치 11달러에서 2018년 3월 110달러로 폭등해서 1000%의 주가 상승률을 기록했고, Biovex사는 2009년에 9000만달러의 회사가치를 인정받은 뒤 2년만인 2011년 임상2상 결과를 토대로 암젠에게 10억달러에 인수되어, 약 10배 이상의 회사가치 증가를 기록했다. Kite의 경우 1년만에 주가 상승폭 900%(총 120억 달러에 길리어드에 인수됨), Juno의 경우 700% 폭등했으며(Cellgene 사에 90억 달러로 인수됨), Biovex사는 2009년에 9000만달러의 회사가치를 인정받은 뒤 2년만인 2011년 임상2상 결과를 토대로 Amgen에게 10억달러에 인수되어, 약 10배 이상의 주가폭등을 경험했다.

이처럼 치료제 개발의 패러다임 변화와 함께 회사가치가 급격하게 상승하는 기업들은 대개 마이크로캡과 나노캡 그룹에서 출현하거나, 혹은 비상장 신생기업에 해당하는 경우가 많다.

이번 글에서는 시가총액 3000억원 이하의 마이크로캡 그룹과 2조원 이하의 스몰캡 그룹 각각에서 향후 1년 전후로 획기적인 개발성과를 만들어 큰 폭의 주가상승이 기대되는 T-Cell Vaccine 혹은 TCR 치료제라고 불리는 Adaptive Cell Therapy를 개발하고 있는 Tapimmune에 대해서 살펴보기로 하겠다.

◇Tapimmune, 다중항원 타깃 면역 T세포 치료제 개발

Tapimmune의 시가총액은 2018년 6월 20일 현재 1300억원(1.02억 달러)으로 한달전인 5월 20일을 기준으로 한다면 시가총액 500억원 이하인 나노캡 그룹에 해당하는 작은 기업이었다. Tapimmune은 바이오스펙테이터 5월16일자 기사에서도 다루어진 회사로서(http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=5481) 최근 다중항원 펩타이드를 이용한 세포치료제 개발 전문기업인 Marker Therapeutics을 인수하는 한편, 2018년 6월8일 세계적인 생명공학분야 전문 벤처펀드인 New Enterprise Associates로부터 7000만달러의 투자유치(주당 4달러로 매입, 향후 5년 이내 주당 5달러에 1300만주를 매입할 수 있는 옵션제공)에 성공하면서 최근 한달 사이에 200% 이상 주가가 폭등했다.

Tapimmune의 주력 파이프라인은 다중항원을 타깃하는 면역 T세포 치료제로서 가장 빠른 임상 파이프라인은 난소암 2상, 3중 음성 유방암 2상을 비롯해서 췌장암, 난소암, 유방암 등 난치성 항암 임상 파이프라인 8개를 보유하고 있다.

Tapimmune의 성장 잠재력은 놀라울만한 치료효과에도 불구하고 블록버스터로 성장하기에는 근본적인 한계를 가지고 있는 CAR-T 치료제 개발열기와 관계가 깊다(http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=5474).

CAR-T 치료제는 ①약 30만-60만달러에 이르는 치료제 생산단가(치료비용 40만 달러 제외) ②환자의 잔여림프구를 제거하는 전처치(pre-conditioning) 필요성 ③전처치 및 off target 효과에 따른 사이토카인 신드롬과 같은 심각한 부작용 발생(부작용 발생비율 11개 임상시험 평균 30% 비율로 CSR 발생) ④단일 항원을 타깃하기에 발생할 수 있는 내성 및 면역회피에 따른 재발 가능성(치료 1년 후 약 30%) ⑤항암제 시장의 대부분을 차지하는 고형암 분야 상대적으로 낮은 치료효능(고형암 대상 임상시험 메타분석 결과 약 30% 이하의 반응율을 보임) 등 블록버스터로 성장하기 위해서는 반드시 해결해야할 5가지 중요한 한계를 가지고 있다(http://www.kddf.org/bbs/bbs.asp?no=113&mode=view&IDX=1682&p=1&cateId=39).

1번 문제의 경우 Cellgen사나 CliniMacs Prodigy 기반의 폐쇄형자동화 시스템을 개발 중인 Miltenyi Biotec이 포터블 디바이스 방식의 생산기술을 통해 문제를 해결하고자 하지만, 다양한 치료 MOA에 따라 사용되는 세포 소스의 차이나 활성인자의 다양성 및 품질검증의 차이 등으로 인해 치료제 개발기업과의 협업이 필수적이다. 특히 제조방식의 변경은 추가 임상시험을 요구한다는 점에서 단기간내에 해결하기는 어려운 문제이다. 이에 반해 Tapimmune사가 개발하고 있는 TCR 기반의 세포치료제는 복수의 항원 펩타이드를 T-Cell에 탑재하는 방식이기에 CAR-T와는 달리 타깃항원을 인지하는 항체를 T-Cell에 삽입하는데 필요한 벡터가 필요하지 않다는 장점을 가지고 있다. 이러한 생산방식의 차이는 TCR 기반 치료제 생산단가를 현재의 30만-40만 달러 수준에서 3만-4만 달러 수준으로 낮출 수 있을 것으로 기대된다.

2번 문제의 경우 림프구내에 포함된 T-reg, Exhausted T-Cell 등으로 인해 CAR-T의 치료효과가 제한적으로만 나타날 가능성 때문에 필요한 전처치 과정인데, 림프구 절제라는 전처치 과정을 거치게 될 경우 T-Cell의 확장을 제어할 수 있는 조절장치가 없어지게 돼서 과도한 T-Cell 면역반응이 나타난다. 이것이 바로 Cytokine Release Syndrome이다. 이와는 달리 나스닥 상장기업으로 시가총액 9000억원 대의 Celyad사로 대표되는 NK 기반의 CAR-T의 경우 전처치 과정이 필요없어서 과도한 면역반응으로 인한 부작용 발생가능성은 상대적으로 매우 낮으며, TCR 기반의 세포치료제는 전처치 과정이 필요하지 않거나 혹은 마일드한 전처치 과정을 요구한다는 점에서 상대적 안전성은 높은 편이다.

3번 문제의 경우 Off Tumor 효과로 인해 발생하는 부작용으로서 전처치로 인해 발생할 수 있는 부작용 보다는 그 정도가 상대적으로 낮다. 하지만 현재 개발중인 대부분의 CAR-T가 타깃하는 항원이 암 특이적 항원이 아니라는 점에서 NK기반 CAR-T나 TCR에 비해서 부작용 발생가능성은 상대적으로 매우 높다. 이러한 문제를 해결하기 위해 CAR-T의 작용을 조절할 수 있는 스위처블 CAR-T가 개발되고 있기는 하다. 하지만 암 특이적인 복수의 리간드에 상대적으로 짧은 시간(7일 전후) 바인딩하는 NK CAR-T나 암 특이적 펩타이드 안티젠을 공략하는 TCR의 경우 Off Tumor 부작용 발생가능성이 상대적으로 낮다는 점에서(현재까지의 임상시험을 통해서는 보고되지 않고 있다) CAR-T 보다는 TCR이나 NK 기반 면역세포 치료제가 갖는 장점이 더욱 크다.

4번 문제의 경우 단일 항원을 타깃할 경우 암 세포의 면역작동 회피기전이 작용함에 따라 해당 타깃항원의 발현이 억제되거나 소멸할 경우 암 세포가 재발할 가능성이 매우 높으며, 이는 현재까지 다수의 임상시험을 통해서도 확인가능하다. 이에 반해 NK 기반의 CAR-T는 7개 내외의 다중 리간드를 타깃한다는 점에서 암 세포의 면역회피 기전이 작동할 수 있는 가능성을 크게 줄여주며, TCR 역시 TapImmune사의 경우 4~5개의 항원 펩타이드를 탑재한다는 점에서 면역회피로 인한 재발가능성을 크게 낮출 수 있을 것으로 기대되고 있다. 또한 개발 초기단계이긴 하지만 SUPRA CAR-T를 개발하고 있는 스타트업 기업 Senti Bioscience의 경우 다중 항원을 타깃하는 CAR-T를 개발, 비임상 수준의 POC를 확립했다는 점에서 주목해볼만하다.

5번 문제의 경우 면역세포 치료제 시장이 블록버스터로 성장할 수 있느냐를 결정짓는 가장 중요한 요인이라고 할 수 있다. CAR-T 치료제에 비해 많게는 1/10, 적게는 1/4의 가격차이를 가지는 면역관문억제제의 치료효과가 OR=30% 내외인 반면에 현재 개발되고 있는 CAR-T 치료제의 고형암 대상 OR은 30% 내외로 나타나고 있다. 고형암의 경우 발현되는 항원이 다양하고 변이가 많아서 단일항원을 타깃하는 CAR-T로 공략하는 것에는 근본적 한계가 있다. 또한 ECM과 같은 물리적 장벽으로 인해 T-Cell이 암 세포로 접근하기 어려운 문제, T-reg이나 MDSC, CXCL 등과 같은 면역억제인자로 인한 biological 장벽, hypoxia나 등과 같은 metabolic 장벽으로 인한 T-Cell의 활성저하 등으로 인해 치료효과가 낮게 나타난다. 이러한 고형암의 문제는 CAR-T를 비롯해서 NK CAR-T나 TCR 역시 공통적으로 안고 있는 문제라고 할 수 있다. 고형암의 면역억제 미세환경을 공략하기 위한 시도로는 IL-12와 같은 면역활성인자를 T-Cell에 탑재하거나 ECM 분해효소 중 하나인 heparansulphate proteoglycans (HSPGs)를 탑재한 T-Cell, 다양한 종류의 Immunecheckpoint inhibitor를 탑재한 T-Cell등이 개발되고 있으나 이들 대부분은 대학 등의 연구기관에서 진행되는 개발 초기단계에 머물러 있다.

◇CAR-T 치료제 5가지 문제점 중 4개에 나름의 해결책

앞에서 살펴본 것처럼 면역세포치료제 개발에서 사용하는 modality에 따라 안전성 및 치료효능, 비용과 타겟환자군을 기준으로 다양한 상대비교가 가능하다. 우리가 주목하고자 하는 Tapimmune사의 경우 TCR 기반의 면역세포 치료제를 개발하는 기업으로서 CAR-T 치료제가 가지는 5가지 문제점 중에서 4가지 문제에 대해서는 나름의 해법을 제시하고 있으며, 임상1상 결과를 통해 제한적 수준이기는 하지만 POC를 입증할 수 있는 데이터를 가지고 있는 반면에, 여타 다른 면역세포 치료제 나스닥 상장기업에 비해 대단히 저평가된 기업이라는 점에서 향후 성장성이 매우 높은 기업이라고 판단되기 때문이다.

Tapimmune사는 미국 Mayo Clinic으로부터 2012년과 2014년에 걸쳐 5개의 항암항원 펩타이드(MAGE-A4, PRAME, survivin, NYESO1, SSX2)에 대한 항암면역치료제 개발 및 실시권을 라이선싱했고, 이를 이용한 파이프라인은 임상 2상 6개를 포함한 총 12개로, 고형암으로는 삼중음성유방암과 난소암, 췌장암을 대상으로 개발되고 있다. 혈액암의 경우 13명의 환자를 대상으로 진행된 림포마 1상에서는 CR=55%, AML에서는 OR=40%이라는 결과를 얻었다. 이는 Kite사의 림포마 대상 CR=54%, OR=82%와 비교해 보았을 때 동등한 수준이라고 할 수 있으며, 안전성 측면에서는 Kite의 림포마 임상시 Grade3 이상 부작용 발생비율 95%이었던데 반해 Tapimmune의 경우는 1.6%에 불과해서 기 출시된 CAR-T 치료제에 비해 상대적으로 매우 높은 안전성을 보여주고 있다.

특히 Kite의 경우는 타깃항원의 발현억제 혹은 변이에 따라 발생하는 완전관해 환자에게서 암 재발률이 30%인데 반해 Tapimmune의 경우는 1년 이내 재발한 경우는 없으며 2~3년이 지난 2018년 현재까지도 재발환자가 보고되지 않았다. 이러한 임상1상 결과는 다중항원타겟 TCR의 장점인 치료효과의 지속성과 재발가능성 억제라는 기전적 원리를 임상적으로 보여주는 것이다. 실제로 치료제를 투여받은 모든 환자들에게서 다중항원에 모두에 대한 면역반응이 작동한다는 것을 확인했으며, 타겟하지 않은 항원에 대해서도 면역반응이 유도되는 epitope spreading 효과 역시 관찰되었다.

고형암의 경우에는 재발성 난소암과 삼중음성유방암 환자 22명을 대상으로 진행되었는데, 임상 1상의 성격상 안전성 검증을 위해 완전관해를 경험한 환자를 대상으로 Folate receptor alpha(FR) 다중 에피톱 타겟 T-Cell을 처방한 결과 3등급 이상의 부작용은 1명에게서만 관찰되었으며 T 세포 면역반응은 19명중 17명의 환자에게서 나타났고 투여 후 서서히 증가해서 5개월째에 정점에 도달한 후 12개월까지 지속되었다.

특히 주목할 것은 모든 대상 환자가 처방후 2년이 지난 2018년 3월 현재시점까지 암 재발없이 생존해 있는 것으로 보고되었다는 점이다. 고형암 대상 TCR 기반 면역세포 치료제의 효능을 직접적으로 검증하는 데이터로 해석하기는 어렵지만 재발률이 높은 암종을 대상으로 2년 이상 재발발생을 억제했다는 점에서 고형암 시장에서의 병용 혹은 후발라인 베이스 약물로 포지셔닝할 수 있을 것으로 기대된다.

결국 앞서 살펴본것처럼 Tapimmune사는 현재 개발중인 CAR-T가 가지는 5가지 문제점 중 비용절감, 재발억제, 부작용 최소화 측면에서 차별화된 우위를 이미 입증했으며, 고형암의 경우에도 이번 임상1상 결과를 바탕으로 향후 약 2-3년간에 걸쳐 240명 규모의 환자를 대상으로 치료효능 및 재발억제능을 시험하게 될 것이다.

◇98년 나스닥 상장, CAR-T 상업적 성공이후 주목

Tapimmune사는 1991년에 창립되어 1998년에 나스닥에 상장된 기업으로 매우 오랜 역사를 가진 기업임에도 2018년까지 전혀 주목받지 못했다. 그러다가 2017년 CAR-T의 상업적 성공 이후 면역세포 치료제에 대한 관심, 특히 CAR-T의 문제점을 해결하기 위한 다양한 대안 중 하나로 TCR 기반 면역세포치료제 분야에 대한 관심이 높아지면서 투자자들의 주목을 끌게 된 기업이다. 여기에 다중항원펩타이드를 이용한 T-Cell 기술을 가진 Marker Therapeutics과의 합병, 세계적인 벤처펀드인 New Enterprise Association의 0.7억 달러 규모 투자유치 등을 계기로 한달도 안되는 사이에 약 200% 이상 주가가 폭등했다.

하지만 Tapimmune의 기업가치는 현재의 시가총액 11억 달러(1.2조원)보다 더 높아질 가능성이 매우 많다. 우선 TCR 기반 면역세포치료제 분야의 대표기업 중 하나인 Adaptimmune사의 경우 현재 시가총액이 Tapimmune사의 10배 규모인 118억 달러에 이른다. Adaptimmune사는 고형암 대상 4개의 타겟 펩타이드 항원을 보유하고 있으며, 2상 1개와 7개의 1상을 진행하고 있는데, 현재까지의 임상결과는 Tapimmune사와 비슷한 수준의 효능 및 안전성 결과를 보여주고 있다. 또 다른 TCR 분야의 기업 중 하나인 Bellicum사 역시 스위처블 TCR(AML)과 스위처블 CAR-T(췌장암)를 사용해서 2개의 1/2상을 진행하고 있는데, 현재의 시가총액은 Tapimmune사의 3배 규모인 34억 달러를 기록하고 있다.

뿐만 아니라 CAR-T 치료제 개발의 상용화에 성공해서 세계적 기업으로 성장한 Kite, Juno사들 조차 TCR 분야에 대한 투자를 확대하고 있으며, 2017년 이후에는 오츠카, 다케다, GSK 등 글로벌 빅파마 역시 TCR 기술도입 혹은 공동개발 협력 등을 확대하고 있어서 TCR 기반 면역세포 치료제에 대한 관심은 앞으로도 꾸준하게 상승할 것이다. 이는 현재 임상단계에 진입한 면역세포치료제 중 CAR-T가 가지고 있는 문제를 해결할 수 있는 기술로는 TCR 분야가 가장 앞서 있기 때문이며, 차세대 CAR-T 치료제 임상결과가 발표되려면 앞으로도 최소 3~4년은 더 기다려야 하기 때문이다.

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