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AD치료 새 패러다임 열까?...'타우타깃 신약' 임상현황

입력 2018-07-13 22:02 수정 2018-07-16 08:46

바이오스펙테이터 김성민 기자

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[실패 거듭하는 CNS 신약개발⑦]성공률 0% 알츠하이머병 신약개발 해결하기 위한 블록버스터 타깃(1)-아밀로이드 이후 가장 주목받는 타우, 글로벌서 임상개발 진행중인 타우 항체와 기존 접근법 한계 돌파하기 위한 새로운 접근법

알츠하이머병 분야에서 아밀로이드의 후속 타깃으로 타우가 급부상하고 있다. 지난해부터 바이오젠, 머크, 다케다, 애브비, 셀진 등은 타우 관련 신약 파이프라인을 확보하기 위해 막대한 자금을 투입하고 있다. 바이오젠, 애브비, 일라이릴리, J&J 등은 이미 자체적으로 타우 신약의 임상개발에 들어갔다. 글로벌 빅파마들이 이토록 타우라는 타깃에 집중하게 된 배경에는 20년간 이어진 아밀로이드 타깃 신약의 실패가 자리잡고 있다. 그러면 '타우가 아밀로이드 보다 좋은 알츠하이머병 치료 타깃일까?'에 대한 궁금증이 생긴다. 어떤 타깃이 좋다기 보다는 알츠하이머병 치료제에 접근하는 포지셔닝(positioning)이 다르다고 볼 수 있다.

아직까지 타우신약은 개발 초기단계다. 아밀로이드와 비교해 갖는 차별성에도 불구하고 타우를 겨냥한 신약개발이 더 어렵다는 평가를 받고 있다. 병리작용을 일으키는 타우가 매우 복잡하고 그 종류가 다양하기 때문이다. 그러면 현재 글로벌에서 타우를 겨냥해 임상개발 단계에 있는 후보물질에는 어떤 것들이 있을까? 그중에서 어떤 접근방법이 유망할까? 기존의 접근법이 갖는 한계점과 이를 극복하기 위해 새롭게 접근하는 후보물질을 함께 살펴봤다.

아밀로이드 vs 타우...'타우' 치료타깃으로서 차별성

아밀로이드와 타우는 알츠하이머병 뇌에서 가장 특징적으로 보이는 병리인자다. 아밀로이드는 알츠하이머병의 시발점(trigger)이라면 타우는 병기진행(progression)에 직접적으로 관여하는 인자다. 수많은 임상실패 끝에 아밀로이드 신약의 환자군은 점점 앞단으로 이동하고 있으며, 알츠하이머 병리증상이 아닌 아밀로이드 바이오마커를 기준으로 임상대상군을 스크리닝하고 있다. 기나긴 과거의 실패를 딛고 최근에는 긍정적인 임상결과도 나오고 있다. 바이오젠의 '아두카누맙(aducanumab, P1b)'과 바이오젠-에자이의 'BAN2401(P2b)'이 그 예다. 그럼에도 불구 알츠하이머병 치료제로 아밀로이드 타깃 자체가 갖는 한계점은 여전히 남아있다. 아밀로이드가 뇌에 20년에 걸쳐 오랜기간 쌓이기 때문에 진단을 받는 시점에서는 이미 최대치의 양이 쌓여 치료효과를 보기 어렵다는 점이다.

반면 타우는 알츠하이머병 환자가 '진단받는 시점'에 축적되고 있는 병리 인자로 실제 뇌에서 타우축적은 병리진행과 밀접한 연관성을 갖는다. 이 때문에 타우는 병기진행 바이오마커로도 유용하다. 이러한 특징은 치료제 개발에 상당한 이점을 제공하는데 환자를 치료할 수 있는 기간(therapeutic window)을 확장할 수 있기 때문이다. 아밀로이드 신약이 점점 초기 환자에 집중한다면 타우는 좀 더 후기, 병이 진행된 환자까지 치료할 수 있다는 가능성이다. 그 예로 에자이는 알츠하이머병을 예방/발병시점을 늦추기 위해 아밀로이드 생성을 막는 BACE 저해제와 아밀로이드 항체를 고려하고 있으며, prodromal 단계부터 시작되는 타우병리에 따른 병기진행을 막기 위해서 추가적으로 타우 항체를 병용하는 전략을 발표했다.

마지막으로 알츠하이머병에서 타우, 아밀로이드 등 다양한 병리단백질이 관여하는 것과는 다르게, '순수하게' 타우가 잘못되면서 일어나는 퇴행성뇌질환이 있다는 점이 타우가 아밀로이드와 다른 점이다. 타우질환(tauopathy)으로 명명되는 분류로 그 종류만 10개가 넘는다. 이에따라 환자군이 넓어진다는 장점도 있지만, 개발과정에서 아밀로이드 타깃의 개입없이 타우신약의 효능을 테스트할 수 있다. 그 예로 많은 타우신약은 진행성 핵상마비(PSP, progressive supranuclear palsy)에서 먼저 테스트를 하거나 혹은 알츠하이머병과 같이 임상개발에 들어간다. 미국내 PSP 환자가 2만명이라는 점에서 희귀질환지정을 받을 수 있어 개발에 이점도 갖는다. 알츠하이머병의 대규모 임상개발에 들어가는 막대한 자금과 시간을 고려한다면, 제약사 입장에서 타우신약에 눈독을 들일 수 밖에 없는 대목이다....

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