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엑소좀, 세포간 'Aβ' 전파.."AD 진단, 치료제 가능성"

입력 2018-08-03 06:15 수정 2018-12-07 17:03

바이오스펙테이터 이은아 기자

Acta Neuropathologica 저널 발표.."AD 환자 뇌 엑소좀, Aβ 올리고머 수치 높아, 세포간 전파도 관찰".."엑소좀, 알츠하이머병 진단 및 치료 표적 가능해"

▲엑소좀이 알츠하이머병 병인요인으로 꼽히는 독성 베타아밀로이드(Aβ) 올리고머를 세포 간에 전파시킬 수 있다는 연구결과가 나왔다.(출처: Sinda et al., 2018, Acta Neuropathologica, doi: 10.1007/s00401-018-1868-1)

엑소좀(Exosomes)이 알츠하이머병에서 주요 병인으로 꼽히는 독성 베타아밀로이드(Aβ)를 세포 간 전달(cell-to-cell)을 통해 전파하는 매개체라는 연구결과가 나왔다. 엑소좀 분비, 형성을 막음으로써 베타아밀로이드 전파(propagation)를 차단하는 것도 관찰됐다. 알츠하이머병 치료 및 진단 분야에서 엑소좀을 활용한 새로운 접근법이 제시된 셈이다.

연구진은 알츠하이머병(alzheimer's disease, AD) 환자의 뇌에서 발견된 엑소좀에 베타아밀로이드 올리고머(oligomer)가 풍부하다는 것을 관찰했다. 배양된 신경세포에서 관찰결과 엑소좀이 세포 사이를 오가며 독성물질을 전달하는 매개체가 될 수 있다는 단서를 확인한 것이다.

더 흥미로운 결과는 다음과 같다. AD 환자 뇌 유래 엑소좀의 형성, 흡수, 분비를 차단함으로써 Aβ 올리고머의 확산과 신경세포 독성이 감소한 것. 엑소좀이 알츠하이머병 진단, 치료 목표로 사용될 수 있는 가능성을 확인한 셈이다.

해당 연구는 스웨덴 린셰핑대학교(Linköping University)의 마틴 홀백(Martin Hallbeck) 교수 연구팀 주도로 진행됐으며 ‘Acta Neuropathologica’ 저널에 ‘Alzheimer’s disease pathology propagation by exosomes containing toxic amyloid‑beta oligomers‘ 제목으로 지난 7월 발표됐다.

Hallbeck 교수 연구팀은 이전에 Aβ 올리고머가 세포 내부에 축적돼 세포 간에 전파될 수 있다는 사실을 관찰한 바 있다. 이번 연구는 독성물질인 Aβ 올리고머가 엑소좀을 통해 세포간에 전파된다는 일부 메커니즘을 보여준 것이다.

Hallbeck 교수는 “엑소좀은 세포의 내포작용(endocytosis)으로 만들어지는 엔도좀(endosome)에서 생성된다. 이전 연구에서 Aβ의 세포내 독성 응집체가 종종 endosomal system에서 끝난다는 것을 알았다. 따라서 Aβ 응집체가 엑소좀 내부에 있고, 엑소좀을 통해 전파될 수 있다고 추측했다”고 설명했다.

연구진은 먼저 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 조직에서 Aβ 올리고머의 세포질 위치를 분석했다. 엑소좀 마커인 flotillin-1과 Aβ 올리고머 항체인 mAb158, 82E1을 함께 처리하자, 엑소좀과 Aβ 올리고머가 같은 위치에 존재한다(co-localize)는 것을 발견했다. 또한 신경계 질환이 없는 환자의 뇌 샘플과 비교시 알츠하이머병 환자 뇌 유래 엑소좀에서 Aβ 올리고머 농도가 높았다.

그 후 AD 환자 사후 뇌조직에서 분리한 엑소좀과 신경세포(hiPSC, dSH-SY6Y)를 공동배양(co-culture)했다. 엑소좀이 세포간 Aβ 올리고머를 전달하는지 확인하기 위해서다. 공동배양한지 3시간 후, Aβ 올리고머를 함유한 엑소좀은 신경세포로 흡수됐고, 다른 세포들로 전파되기 시작했다. 또한 이러한 신경세포는 독성을 유발했다. 엑소좀을 통해 독성을 내는 Aβ 올리고머가 신경세포 사이에 전파된다는 의미다.

그렇다면 엑소좀을 막으면 Aβ 올리고머의 독성 전파를 막을 수 있을까? 결과는 ‘예스‘다. 엑소좀의 흡수 메커니즘을 차단하거나 siRNA로 엑소좀 형성 및 방출을 막았더니, 엑소좀과 Aβ 올리고머의 전이가 차단되고, 세포독성도 억제됐다.

이번 연구는 알츠하이머병 분야에서 새로운 시사점을 던졌다. 알츠하이머병 환자와 아닌 사람의 뇌에서 나온 엑소좀에 Aβ 올리고머 양이 다르다는 사실. 다시 말해, 엑소좀 내 Aβ 올리고머가 알츠하이머병의 바이오마커로 사용될 수 있다는 얘기다. 엑소좀이 새로운 치료적 접근법이 될 수도 있다. 물론 이 가능성을 확인하기 위한 후속연구는 더 필요하다.

논문에서 저자는 “뇌 엑소좀에서 Aβ 올리고머 수치가 증가한다는 사실은 혈장이나 뇌척수액(CSF)과 같은 체액에서도 유사한 특징이 발견될 수 있다는 가능성을 열어준다. 알츠하이머병 환자의 엑소좀에서 증가된 Aβ 올리고머를 측정하는 것은 잠재적인 진단 도구가 될 수 있다. 엑소좀 전달과 독성 Aβ 올리고머 전파를 억제하는 것은 알츠하이머병의 새로운 치료적 타깃이 될 것”이라고 밝혔다.

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