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IMGT "新영상유도하 치료법 개발..암·뇌질환 정조준"

입력 2018-09-14 10:01 수정 2018-09-14 10:01

바이오스펙테이터 장종원 기자

초음파 조영제 '미세 기포'에 '나노 입자' 적용한 복합체 DDS 개발..약물전달↑ 치료효과↑..항암제·유전자 치료제 등 다양한 활용 가능

"아이엠지티(IMGT)는 눈부시게 발전하는 의료영상기술과 나노-바이오 기술을 융합한 '영상 유도하 치료(Image Guided Therapy)'라는 새로운 의학의 패러다임을 제시할 것입니다."

분당헬스케어혁신파크에 위치한 IMGT는 이학종 분당서울대병원 영상의학과 교수(분당서울대병원 의료기기연구개발센터장)가 2010년 설립한 바이오벤처다. 2015년 민간투자주도형 기술창업지원 프로그램(TIPS) 선정된 이후 시리즈A 투자 유치, 전문가 영입 등을 통해 연구개발에 속도를 내고 있다.

IMGT는 초음파 검사과정에서 사용되는 조영제인 미세 기포에 약물을 탑재한 나노 입자 등을 적용해 타깃으로 정확하게 전달되고 세포 내로 효과적으로 침투할 수 있는 약물 전달 기술을 개발했다. 이학종 대표는 “혈관 내에 존재하는 미세 기포에 인체에 무해한 정도의 고강도 초음파를 적용하면 기포가 터지게 되는데, 이를 이용해서 종양이 발생한 부위에 특이적으로 약물을 전달할 수 있다"고 소개했다.

IMGT는 자체적으로 미세 기포 복합체를 합성하는 기술을 보유하고 있다. 이는 복합체 내부에 항암제 뿐만 아니라 최근 주목받고 있는 유전자 치료제 등을 탑재하는 것이 가능하며 그 크기 또한 원하는 크기로 일정하게 생산할 수 있는 기술이다.

이 대표는 “우선적으로 간암과 췌장암, 유방암, 전립선암을 타깃으로 항암제의 효과를 높이고 오프 타깃 부작용을 낮추는 미세 기포 복합체 치료제를 개발하고 있다. 이후 혈관-뇌 장벽의 허들이 존재하는 뇌 질환을 타깃으로 하는 치료제도 개발할 계획”이라면서 “임상현장의 충족되지 못한 의료적 수요를 철저하게 발굴, 그에 맞는 연구 개발을 진행하고 있다"고 강조했다.

◇고강도 초음파에 반응하는 ‘미세 기포’에 약물 탑재해 전달

초음파 영상은 대상에게 초음파 프로브를 대고 초음파를 발생시켜 반사된 초음파를 수신, 이 신호를 영상화한 것이다. 임상현장에서 초음파 진단 검사를 진행할 때 영상을 생성하는 과정에서 사용되는 초음파 조영제는 인지질, 알부민 등으로 이뤄진 껍질과 내부의 기체로 구성돼 있으며 그 크기는 1~7μm정도다.

미세 기포(Microbubble)이라고도 불리는 이 조영제는 초음파 기기의 기계지수(Mechanical index) 수치에 따라서 다른 반응을 보인다. 기계지수는 초음파 주파수의 제곱근으로 나눈 최대 희박압력을 말하며 초음파 조영제 검사의 가장 중요한 지표다. 기계지수가 0.2~0.5 사이의 경우 미세 기포가 진동하게 되고 이로 인해 산란이 일어나 영상에서 신호가 나타나게 된다.

이 대표는 “체내에 미세 기포를 투입하면 혈관 내에서 존재하며 여기에 초음파를 적용하면 산란작용으로 인해 영상이 생성된다. 그런데 0.5 이상의 기계지수에서는 미세 기포가 파괴되는 파열-재저류 현상이 발생한다. 기존의 미세 기포를 없애고 새로운 미세 기포를 채우고자 하는 파열-재저류 현상은 세포막의 투과성에 일시적인 변화를 가져온다”고 전했다.

미세 기포가 터질 때 주변에 존재하는 세포의 세포막에 구멍을 형성하거나 막에 존재하는 칼슘 이온 통로와 역학적 변화를 감지하는 이온 통로 등을 자극함으로써 세포 내 투과율이 일시적으로 증가하게 되는 현상을 초음파천공법(sonoporation)이라 한다. 이는 미세 기포가 약물 전달체로 활용될 수 있는 이유라고 할 수 있다. 이 대표는 “이러한 미세 기포의 특이적 현상에서 착안해서 미세 기포를 국소적인 약물 전달체로 사용하는 것에 대한 연구들이 발표됐다”고 했다.

IMGT는 정량화된 미세 기포를 자체적으로 합성, 약물을 탑재할 수 있는 기술을 보유하고 있다. 우선, 미세 기포의 막을 형성하는 인지질 성분으로 DPPC(1,2-Dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 콜레스테롤, DCP(Dihexadecylphosphate)를 클로로포름에 용해하고 이 용액을 동결건조를 통해 클로로포름을 제거한 뒤 필름 형태로 제조한다. 이후 완충용액과 유황 헥사플르오랜(sulfur hexafluorane) 기체를 필름이 있는 위치에 넣고 초음파 처리(sonication)을 실시, 미세기포를 합성한다. 이렇게 합성한 미세 기포를 비슷한 과정을 거쳐 만든 인지질 나노 입자와 반응시킴으로써 링커를 통해 연결된 복합체를 형성한다. 이 때 합성된 복합체의 크기는 평균 150nm이다. 생성한 미세 기포 복합체에 타깃에 반응하는 항체를 부착함으로써 목표하는 부위까지 정확히 이동할 수 있도록 한다.

이 대표는 “미세 기포 복합체를 정맥 주사 경로로 체내에 투여한 뒤, 목표 부위에 외부에서 인체에 무해한 수준의 고강도 초음파(HIFU)를 조사하면 항체 표지로 인해 타깃으로 이동한 미세 기포 복합체가 초음파에 반응해 터지면서 나노 입자 내부에 가지고 있던 약물 등을 방출하게 되는 원리”라고 설명했다.

IMGT 측은 실제로 각기 다른 형광 표지자를 포함한 미세 기포-나노 입자 복합체를 이용해 세포 실험을 진행한 결과에서 사용한 종양세포의 세포질 내로의 침투율이 증가하는 것을 확인했다. 또한 나노 입자에 플라스미드(plasmid), siRNA 등 유전자 치료제로 사용되는 물질을 탑재한 복합체를 이용한 실험에서도 세포 내에 침투해 타깃 유전자의 발현을 조절하는 것을 관찰할 수 있었다.

동물실험도 진행했다. 토끼 종양모델을 초음파 적용군, 미세 기포 복합체 단독 적용군, 미세 기포 복합체와 초음파를 적용한 군으로 나눠 관찰했을 때, 미세 기포 복합체와 초음파를 적용한 군의 종양 크기가 다른 모집군과 비교해 현저하게 작은 결과를 얻었다.

◇유방암, 간암, 췌장암 등 타깃..BBB 허들 넘는 뇌 질환 치료제로도 확장

IMGT는 우선 초음파 진단, 평가가 가능한 간과 췌장, 유방, 전립선 등의 기관을 타깃으로 한다. 해당 기관에 발생한 종양을 치료하는데 항암제를 탑재한 미세 기포 복합체를 적용하면 치료 효과를 높이고 오프 타깃 부작용은 줄일 수 있을 것이라는 설명이다. IMGT는 유방암을 첫번째 적응증으로 선정하고 2019년 국내 임상에 진입하기 위한 준비를 하고 있다.

이 대표는 “한가지 약물이 아니라 플랫폼 기술을 개발한 것이기 때문에 탑재하는 내용물만 바꾸면 다양한 적응증을 타깃으로 파이프라인 개발이 가능하다”고 덧붙였다. 초음파 기술이 눈부시게 발전하고 있다는 점도 이 기술의 확장성에 긍정적이다.

특히 가장 기대할 수 있는 분야는 뇌 질환이다. 우리의 뇌는 혈관-뇌 장벽(Blood-brain barrier)이라는 특이한 방어구조를 가지고 있는데, 질환을 치료하는 과정에서 오히려 약물의 통과를 방해함으로써 치료 효과가 낮아지게 된다. 많은 제약사와 연구자들이 혈관 뇌 장벽을 통과해 뇌에서 약효를 발휘할 수 있는 약물과 약물전달기술을 개발하기 위해 노력하고 있지만 아직까지도 명확한 해결책이 존재하지 않는다.

이 대표는 “IMGT의 플랫폼 기술을 이용해 합성한 미세 기포 복합체는 크기가 150nm에 불과한데 이는 혈관 내의 내피세포 간격보다 훨씬 작은 크기다. 따라서 혈관-뇌 장벽 너머 뇌세포에 치료제를 전달하는데 적용했을 때, 그 효과를 기대해 볼 수 있다”고 말했다. 회사 측은 기전 증명을 위해 내부에서 진행한 마우스 동물실험 결과에서 유의미한 효과를 확인했다.

IMGT는 전임상 또는 임상 1상 단계에서의 기술이전하는 개발 전략으로 수립했다. 회사 측은 “이를 위해서 플랫폼 기술 관련 특허를 꾸준히 수립하고 있다. 현재 국내 특허 5건을 보유하고 있고 미국, 유럽 등에 특허를 출원한 상황”이라고 밝혔다.

IMGT는 분당서울대병원이 운영하는 헬스케어 혁신파크에 입주해 있다. 이 대표는 “IMGT가 헬스케어 혁신파크에서 시작해 성공한 사례 중 하나가 됐으면 한다"면서 "앞으로도 현장에서의 미충족 수요를 철저하게 발굴해 연구 개발을 계속 진행해 나갈 것”이라고 강조했다.

▲이학종 IMGT 대표(왼쪽에서 세번째)와 IMGT 임직원, 대학원생들. IMGT 제공.

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