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보로노이, '신약 후보물질 5종' 공개 "내년 임상진입 목표"

입력 2018-11-09 08:13 수정 2018-11-09 10:44

바이오스펙테이터 이은아 기자

뇌종양, 알츠하이머병, 자가면역질환, 폐암 등 파이프라인 5종

국내 신약개발기업 보로노이가 파이프라인 5종을 공개했다. 보로노이는 올해 3월 미국 하버드대 산하 다나파버 암센터에서 총 490억원의 파킨슨병 표적치료제 후보물질을 도입하고, 동시에 다나파버로부터 지분투자를 받은 바 있다.

보로노이는 지난 6일 송도 테크노파크 IT센터에 위치한 본사에서 뇌종양, 알츠하이머병, 자가면역질환, 폐암 등 신약후보물질 5종을 소개했다. 올해 말 처음으로 임상시험계획서(IND)를 제출해 내년까지 5개 파이프라인 모두 임상1상 단계로 개발한다는 목표다.

▲보로노이가 지난 6일 송도 테크노파크 IT센터에 위치한 회사에서 IR 행사를 개최했다.

보로노이는 자회사 2곳, 보로노이 바이오와 B2S 바이오를 보유하고 있다. 보로노이 바이오는 신약 표적물질과 후보물질을 효율적으로 발견하기 위한 분자모델링 기술 및 노하우를 가지고 있으며, B2S 바이오는 질병 단백질을 분해하는 새로운 치료 접근법인 PROTAC(Proteolysis-targeting chimaera) 기술 기반 신약개발을 한다. 보로노이 바이오는 분자모델링 전문가 김남두 박사가, B2S는 최환근 박사가 이끌고 있다. 두 자회사는 보로노이와 함께 최종후보물질을 도출하고, 보로노이는 이후 비임상 및 임상개발을 담당한다.

이날 행사에서 김대권 보로노이 CDO는 “보로노이 생산성의 핵심은 분자모델링, 의학화학, 인산화효소(Kinase) 전문성으로 타깃에 선택적이고, 약물성 좋은 후보물질을 초기단계에 발견해 타깃선정부터 신약 최종후보물질 선정까지 1~2년 안에 도출하는 것”이라고 말했다.

1. VDT1(보로노이 약물 타깃1) 고형암 신약후보물질

가장 선두 프로그램으로 올해 11월말 IND 신청할 예정이다. 악성 뇌종양, 유방암, 췌장암 등을 적응증으로 임상1상을 진행한 후, 임상2상에서 적응증 확대를 추진한다는 계획이다.

VDT1은 하버드 다나파버 연구소의 Nathanael Gray 교수 연구실과 공동 연구하고 있는 타깃이며, 이 과정에서 국내 바이오기업을 대상으로 이례적으로 다나파버가 보로노이 지분 일부를 취득해, 업계의 눈길을 끌었다. 안재영 보로노이 사업개발 이사는 “환자유래 뇌암 이종이식 마우스에서 200일 넘게 생존율을 테스트한 결과, 생존율을 2배 이상 연장시켰다”고 강조했다.

특히 VDT1 타깃은 발현율이 높을수록 환자 생존기간이 감소했다. 회사 측은 서울대병원의 2013년부터 2017년까지 내원한 4기 뇌암 환자 102명을 대상으로 타깃 발현정도에 따른 환자 생존기간을 분석한 결과, VDT1 고 발현군의 생존율이 저 발현군보다 월등히 낮았다고 발표했다. 이는 VDT1이 악성 뇌암의 진행에 중요한 역할을 하는 바이오마커임을 밝힌 것이다. 보로노이는 VDT1을 환자 선별 기준으로 사용해 임상 성공가능성을 높일 것으로 기대하고 있다.

2. DYRK1A 타깃 알츠하이머병 신약후보물질

보로노이는 알츠하이머병 신약개발에도 도전한다. 보로노이가 타깃하는 DYRK1A는 다운증후군 원인 유전자로 알려져 있고, 최근 연구에서 치매 환자의 뇌에서 발현이 유의하게 증가된 것을 확인했다. 아직 DYRK1A 타깃으로 알츠하이머 임상에 진입한 회사는 없다. 내년 보로노이가 미국 임상1상에 진입하게 되면 최초가 된다.

김 CDO는 “기존 베타에밀로이드를 단독 타깃한 항체 치료제와 달리, 우리 약물은 복합적인 치료기전의 약물이다. 알츠하이머병의 원인으로 꼽히는 베타아밀로이드 플라크(amyloid beta plaque)와 타우 엉킴(tau tangle) 형성을 모두 억제하고, 뇌염증도 감소시킨다. 초기 치매 마우스 모델에서 뇌염증을 유발하는 성상세포와 교아세포의 활성화도 억제하는 것을 확인했다”고 설명했다.

단기·장기 인지능력 개선 가능성도 확인됐다. 한국뇌연구원에서 동물 행동실험을 한 결과, 치매 마우스에 약물을 투여하자 정상 마우스보다 기억력이 높게 개선된 것을 관찰했다고 회사 측은 밝혔다.

3. VDT3 타깃 알츠하이머병 신약후보물질

세번째 프로그램은 자가면역질환 치료제로 사용되는 VDT3 저해제를 알츠하이머병 치매 치료제로 약물 리포지셔닝해 개발하고 있다.

VDT3 화합물도 다중기전으로 알츠하이머병 치매를 치료하는 신약후보물질이다. 우선 강력한 뇌염증 억제 효과를 보인다. 뇌염증의 상위, 하위 단계에 있는 타깃을 모두 억제한 덕분이다. 치매 쥐 모델에서 베타아밀로이드 플라크와 타우 엉킴 생성도 동시에 감소시켰다.

김 CDO는 “VDT3 화합물은 뇌염증 억제기전만으로 설명되지 않는 효과를 보여 추가 기전연구를 수행했다. 그 결과, 뇌에서 인슐린 분해효소(Insulin Degrading Enzyme, IDE)의 발현율을 높여 베타아밀로이드를 제거하는 것을 확인했다. 또한 타우 단백질의 인산화를 막아 타우 엉킴이 생성되지 않도록 한다”고 설명했다. IDE는 인슐린과 베타아밀로이드를 동시에 분해하는 단백질 분해효소다. 그는 이어 “VDT3 화합물은 이미 허가 받은 약물이라 비임상 독성 시험이 필요가 없다. 2019년 상반기 임상 진입을 할 계획이다”고 덧붙였다.

4. RIPK1 타깃 자가면역질환 신약후보물질

4번째 파이프라인은 류마티스 관절염, 염증성 대장염, 건선 등 자가면역질환 신약 후보물질이다. 타깃은 RIPK1. TNF-α 하위 신호전달에 관련된 인산화효소다. RIPK1은 염증반응과 Necroptosis(염증성 세포사멸)에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

TNF-α 타깃 류마티스 관절염 항체 치료제는 수십조에 이르는 시장을 형성하고 있다. GSK, 사노피등 빅파마가 경구용 치료제로 이 시장에 진출하기 위한 움직임을 보이고 있다. 최근 사노피는 드날리와 약 1조원 규모로 기술이전 및 공동연구 계약을 체결했다.

보로노이는 경구용으로 개발하고 있는 화합물이 경쟁사 약물 대비 세포활성 및 RIPK1 효소 활성 실험에서 수십 배 이상 좋은 효과를 보였다고 밝혔다. TNF-α와 관련된 다양한 염증 모델에서 경쟁 약물 대비 동등 이상의 효과를 확인했다.

현재 보로노이는 다양한 자가면역질환 동물모델에서 추가적인 실험을 진행하고 있다. 현재 후보물질 5종 이상 중에서 뇌 투과도, 조직분포 등의 약물성에 따라 중추신경계 질환 및 염증성 질환을 구분해 개발한다는 계획이다.

5. 'VDT2 + EGFR' 타깃 병용치료, 비소세포폐암 신약후보물질

보로노이는 기존 EGFR 표적항암제와 병용투여 방식으로 내성 폐암 시장을 공략한다. 현재 폐암 치료제는 1세대 EGFR 저해제인 아스트라제네카의 ‘이레사(게피티닙)'와 로슈의 '타쎄바(엘로티닙)'부터, 2세대 약물인 베링거인겔하임 ’지오티닙(아파티닙)‘, 3세대 아스트로제네카의 ’타그리소(오시머티닙)’ 등이 시장에 나와있다. 최근 얀센에 1조4000억원 규모로 기술수출에 성공한 유한양행의 ‘레이저티닙’도 3세대 EGFR TKI 저해제다.

김 CDO는 “EGFR 저해제 약물은 시간이 지나면 내성이 발생한다. 3세대 약물인 타그리소도 평균 1년이상 투여하면 내성이 발견되는 것으로 알려져 있다. 우리는 VRN6 화합물과 EGFR 저해제를 병용투여해 내성발현을 연장시킬 것으로 기대하고 있다”고 말했다.

실제 폐암 마우스 모델에서 그 효과를 입증했다. 보로노이는 PC9 폐암세포를 이식한 마우스 모델에서 타그리소와 병용투여시 치료효과를 극대화하고 동시에 내성 발현을 억제하는 것을 확인했다. 그는 “특히 VRN6 화합물과 타그리소를 병용 투여한 결과, 10마리 중 9마리가 종양이 완전히 사라졌다. 또한 1세대 약물과 병용투여로도 종양 재발을 지연시키는 효과를 보였다”며 “기존 EGFR 저해제 약물에 우리 약물을 활용할 수 있어 글로벌 제약사에서 관심이 많을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

비임상 파이프라인 5종 외에도, 보로노이는 비소세포폐암, 유방암, 파킨슨병, 삼중음성유방암 등 신약후보물질 발굴단계에 있는 프로그램을 다수 보유하고 있다.

▲보로노이 파이프라인 개발현황 (사진: 보로노이 IR 행사 발표자료)

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