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"Ets1 유전자변이 인한 Thf2세포 증가가 '루푸스' 유도"

입력 2018-12-19 06:57 수정 2018-12-19 10:26

바이오스펙테이터 장종원 기자

포스텍-아주의대 공동연구결과..Ets1 생성 못하는 생쥐서 '루푸스' 증상 발현..국제학술지 이뮤니티 온라인판에 게재

국내 연구진이 난치성 면역질환인 루푸스질환을 유도하는 원인 유전자를 찾아냈다.

임신혁 포스텍 교수(기초과학연구원 면역미생물 공생 연구단/포스텍 생명과학과&융합생명공학부)와 서창희 교수(아주의대 류마티스내과) 연구팀은 Ets1유전자의 변이가 루푸스 발병에 영향을 끼친다는 사실을 확인했다고 19일 밝혔다. 또한 이 과정에서 특정 T세포(Thf2세포)가 질환을 유도하는 핵심인자임을 규명했다.

약 1000명당 1명꼴로 발병하는 루푸스는 난치성 면역질환 중 하나다. 루프스 발병에 연관된 60개 이상의 유전자 변이들이 발견됐지만 실제 어떤 유전자가 질환에 이르는지 밝혀진 바가 없다. T세포, B세포, 수지상세포 등 다양한 면역세포들 중 어떤 면역 세포의 이상이 루프스 발병을 유도하는지도 불분명했다.

임신혁 교수팀은 아시아계 루푸스 환자에서 가장 많이 발견되는 Ets1 유전자 변이에 주목했다. 연구팀은 면역세포가 결손된 생쥐들을 대상으로 실험을 한 결과 유전자 변이로 인해 특이적으로 Ets1을 생성하지 못하는 생쥐에서 루프스 환자와 비슷하게 비장의 크기가 비대해지고 임파선염, 피부염 등이 생기는 것을 관찰했다.

▲Ets1 돌연변이에 의한 루푸스 발병 모식도.(출처 : 이뮤니티 (Immunity), DOI: 10.1016/j.immuni.2018.10.012)

특히 이 과정에서 생쥐를 대상으로 한 기존 연구에선 보고된 바 없었던 폴리큘러 도움 T세포 2(follicular helper T cell 2, Tfh2 세포)가 매우 높게 증가하는 것을 발견했다. Tfh2 세포는 항체 생성에 도움을 주는 T세포다. 연구진은 Tfh2 세포가 생쥐에도 존재함을 밝혔음은 물론 Tfh2 세포의 증가가 루푸스 증상 유도로 이어짐을 보고한 것이다.

더 나아가 연구진은 Tfh2 세포의 증가가 항체 생성을 촉진하는 인터루킨 4(IL-4) 단백질의 증가와 밀접하게 연관됨을 확인했다. Ets1 돌연변이가 Thf2 세포의 급격한 증가에 영향을 미치고 이로 인해 건강한 장기를 외부침입자로 인식해 공격하는 자가 항체가 유도되는 과정을 확인한 것이다.

연구팀은 항체 생성 과정에 관여하는 인터루킨4를 타겟 삼아 활성을 떨어뜨리는 항체를 투여한 결과, 루푸스 증상이 완화됨을 확인했다.

이어 서창희 교수팀은 국내 루푸스 환자의 혈액 속 T세포에서 ETS1 단백질 발현이 떨어지는 것을 확인했다. Ets1 유전자 변이는 루푸스 환자의 질병 중증도와도 밀접한 연관 있었다. 연구진은 Thf2 세포가 동물실험에서와 마찬가지로 환자의 임상 증상 악화에 관여하는 면역세포에서도 크게 영향력을 미침을 확인했다.

▲Ets1 유전자 변이로 인해 나타나는 루푸스 증상

임신혁 교수는 “향후 Tfh2 세포의 생성과 기능을 제어할 수 있다면 제한적 효능을 가졌던 기존 약물의 한계를 넘는 자가면역 질환 치료제 개발에 큰 도움이 될 것”이라며 “향후 Tfh2 세포가 루푸스 뿐 아니라 항체로 인해 매개되는 다른 자가면역 질환에도 역할을 하는지 추가적인 연구를 희망한다”고 말했다.

또한 서창희 교수는 “동물실험의 결과가 실제 환자에서도 비슷하게 관찰되는 병리적 현상들을 증명해내 차별점이 있는 연구였다. 향후에도 이를 토대로 한 신규 치료제 개발에 공동연구가 활발하길 기대한다”고 전했다.

한편 이번 연구성과는 면역학 분야 학술지인 이뮤니티(Immunity, IF 19.734, DOI: 10.1016/j.immuni.2018.10.012)에 이날 새벽 1시(한국시간) 온라인판에 게재됐다.

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