바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 장종원 기자

압타머사이언스가 압타머 기반의 신약개발 플랫폼인 AlloMAp(Allosteric Modulator Aptamer)을 통한 알로스테리 당뇨신약 개발 전임상 연구에 돌입했다.

압타머사이언스는 최근 범부처신약개발사업단 연계 과제에 선정돼 1월부터 새로운 알로스테리 당뇨신약 전임상 개발에 돌입했다고 15일 밝혔다.

알로스테리 치료제는 외부 자극이나 호르몬과 같은 리간드가 수용체에 결합하는 원래의 위치가 아닌 다른 위치에 결합해 기능을 조절하는 치료제를 의미한다.

압타머사이언스의 AlloMAp은 표적 선택성과 결합력이 확보된 변형 핵산 압타머 라이브러리로부터 표적 수용체의 알로스테리 조절 능력을 가진 유효 물질을 선별하는 핵심 기술인 'LIGAND-SCAN'으로 선도 물질을 도출하고, 압타머 기술에 특화된 선도 물질 최적화 기술을 통해 우수한 성질의 알로스테리 신약 후보 물질을 개발하는 플랫폼 기술이다.

압타머사이언스는 AlloMAp 플랫폼 기술을 이용해 인슐린 수용체에 대한 알로스테리 아고니스트를 선별하고 범부처신약개발사업단 과제(KDDF201601-04)를 통해 성공적인 최적화를 수행했다. 이후 추가 연구 과제(KDDF201809-05)에 선정돼 전임상 연구에 돌입한 것.

인슐린 수용체에 대한 알로스테리 아고니스트 A48ms는 인슐린 수용체에 결합해 당흡수 효능은 가지지만 인슐린의 부작용으로 인식되는 세포 성장 기능을 유도하지 않는 변형된 신호전달의 특징을 가진다. 압타머사이언스는 이를 통해 경쟁력 있는 당뇨치료제를 개발한다는 계획이다.

압타머사이언스는 후속 파이프라인도 개발하고 있다. 압타머 사이언스 관계자는 "대사성 질환 분야에 전문성을 보유한 스웨덴의 캐롤린스카 연구소에 위치한 'Biocrine'과 최근 공동 연구 계약을 체결해 AlloMAp 플랫폼 기술을 이용한 알로스테리 신약 파이프라인을 확장하고 있다"고 말했다.

한편 알레스테리 치료제는 몇가지 특징이 있는데 첫째는 매우 높은 표적 선택성을 가진다는 점이다. 일반적으로 수용체 내에서 원래의 리간드가 결합하는 부위는 수용체 활성 조절을 위한 중요한 메커니즘을 공유하기 때문에 구조적인 유사성을 가지고 있다. 하지만 알로스테리 결합 부위는 진화적으로 보존되는 메커니즘이 아니기 때문에 표적 선택성이 뛰어난 특징이 있다. 특히 다양한 아족(sub family) 안에서도 알로스테리 결합 부위는 구조적인 차이가 크기 때문에 특정 아족 수용체만 조절하는 정밀한 치료가 가능하다.

두번째는 알로스테리 결합에 의한 수용체의 기능 조절은 원래 리간드의 세포 신호전달과 다른 수용체 구조 변화를 유도할 수 있기 때문에 변형된 신호전달(biased signaling)이 가능하다. 이러한 변형된 신호전달은 동일한 수용체의 조절에서 약물 타겟 부작용(on-target side effect)도 조절할 수 있는 가능성을 제공한다.

마지막으로 알로스테리 조절자 스스로의 결합은 기능 변화를 유도하지 않지만 원래의 리간드의 작용을 조절할 수 있는 민감성 조절자가 있으며, 이 경우 원래의 리간드의 작용을 돕는 안전한 치료 효과도 기대할 수 있다.

이러한 장점에도 알로스테리 신약은 개발에 있어 여러 어려움이 있다. 먼저 새로운 표적수용체는 알로스테리 결합 부위를 예측하기가 매우 어렵다. 특히 세포막 수용체의 알로스테리 결합 부위를 예측하기 위해서는 많은 구조적 데이터베이스가 확보되어야 하는데 현재까지는 매우 제한적이다. 또한 알로스테리 조절 능력이 나타날 수 있을 만큼 충분한 표적 선택성과 결합력을 가진 후보 물질들은 제한적이며, 다양한 알로스테리 가능성을 가진 라이브러리 기술과 유효 물질 선택을 위한 선별 시스템의 필요하다.