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[미리보는 ASCO②]암젠·릴리·다이이찌산쿄 임상개발 전략

입력 2019-05-22 09:19 수정 2019-05-22 14:09

바이오스펙테이터 조정민 기자

암젠, KRAS 표적 AMG 510 1상서 가능성 확인..릴리, 사이람자·타세바 병용 3상 결과 공개..ADC 강자 다이이찌산쿄, TROP 타깃 ‘First-in-human’ 임상 개발

암젠(Amgen)이 오는 31일 미국 시카고에서 개막하는 미국임상종양학회(ASCO)에서 난공불락 KRAS 변이를 표적하는 ‘AMG 510’ 1상 데이터를 처음으로 공개한다. 올해 초 80억달러의 거액을 들여 록소 온콜로지를 인수하고 항암제 포트폴리오를 강화하고 있는 일라이 릴리는 사이람자(ramucirumab)의 최근 간세포암 적응증 추가 획득 기반이 된 REACH, REACH-2 임상3상 데이터와 함께 EGFR 변이 비소세포폐암 적응증의 임상3상 ‘RELAY’ 데이터를 내놓는다. ADC(Antibody-Drug Conjugate) 분야의 강자인 다이이찌산쿄는 TROP2를 타깃하는 ADC ‘DS-1602’의 인간적용 임상(first-in-human trial) 결과를 발표한다.

바이오스펙테이터는 ASCO 개막을 앞두고 암젠과 일라이 릴리, 다이이찌산쿄의 초록을 살펴봤다.

◇암젠 AMG 510, 진행성 KRAS G12C 변이 고형암에서 단독요법 치료 가능성 확인

암젠이 이번 2019 ASCO에서 발표하는 수 건의 초록 중에서도 단연 관심이 쏠리는 것은 KRAS 변이를 타깃으로 하는 저분자화합물 후보물질 ‘AMG 510’의 임상1상 결과다. 종양 발생의 주요 원인 중 하나인 KRAS는 지난 30여년간 수많은 약물에게 실패를 안겨준 난공불락의 타깃이다.

AMG 510은 KRAS 변이 중에서도 G12C를 선택적으로 억제한다. 14%의 비소세포폐암 선암 환자에게서 관찰되는 해당변이는 양성의 경우 예후가 좋지 않고 표준치료법에 대해 저항성을 가진 것으로 알려졌다. AMG 510은 KRAS G12C를 비활성 GDP 제한 상태로 고정시킴으로써 비가역적으로 KRAS G12C의 활성을 억제하는 경구용 저분자 후보물질이다.

암젠은 국소 진행 또는 전이성 KRAS G12C 변이 고형암 성인 환자를 대상으로 AMG 510의 안전성과 내약성, 약동학, 효과를 평가하는 임상1상을 진행하고 있는데 이번 ASCO에서 초기 임상 데이터를 공개한다.

해당 임상1상의 일차종결점으로 안전성, 주요 이차종결점으로는 약동학과 6주마다 평가한 객관적반응률(ORR), 반응지속기간(DOR), 무진행생존기간(PFS) 등이 설정됐다. 임상은 최대 내약 용량을 확인하고 임상2상에 적용될 용량을 결정하기 위한 용량 탐사(dose exploration) 형태와 용량 확장(dose expansion) 형태로 진행됐으며 총 모집 규모는 60명이다.

이번 초록에서는 KRAS 유전자에 G12C 변이가 있는 22명의 후기 암 환자를 대상으로 진행한 임상 데이터가 공개됐다. 모집 대상자의 평균 연령은 55.5세이며 남성 8명, 여성 14명이다. 종양 타입으로는 6명의 비소세포폐암 환자와 15명의 대장암 환자, 그 외 고형암 1명이 등록됐다.

5명에게서 10건의 치료 관련 부작용이 발생했는데 모두 1~2등급(grade 1: 9건, grade 2: 1건)에 그쳤으며 용량 제한 독성은 관찰되지 않았다. 1명의 비소세포폐암 환자에게서 부분 반응(partial response)이 관찰돼 6주 및 12주 종양 검사를 진행 중이며 자료 제출 후 또 다른 비소세포폐암 환자에게서 부분 반응이 관찰됐다고 보고했다. 4명의 대장암과 2명의 비소세포폐암을 포함 6명에게서 안전병변(stable disease)이 확인됐으며 치료기간의 중간값은 9.7주로 나타났다. 병변이 진행된 2명을 제외하고 나머지 20명은 AMG 510을 계속 투여받고 있다.

암젠은 AMG 510이 시험된 용량 수준에서 내약성이 뛰어나며 KRAS G12C 변이 종양이 있는 환자에게 단독으로 적용했을 때 항종양효과를 보였다고 밝혔다.

◇적응증 확장 중인 릴리의 라무시루맙, EGFR 변이 비소세포폐암에서의 임상3상 데이터 공개

최근 항암 분야에서 광폭 행보를 보이고 있는 릴리 역시 ASCO에서 다수의 초록 발표를 앞두고 있다. 릴리는 지난 1월, 바이오마커 기반 항암제를 개발하는 록소온콜로지(Loxo oncology)를 80억달러 규모로 인수하면서 맞춤형 항암제 포트폴리오를 확보했다. 그외에도 면역항암제 병용요법을 위해 인터루킨 기반 치료제를 개발하는 ARMO 바이오사이언스 등을 인수하기도 했다.

릴리는 이번 ASCO에서 EGFR 유전자 변이를 가진 비소세포폐암 환자를 대상으로 ‘라무시루맙(제품명 사이람자)’과 ‘얼로티닙(제품명 타세바)’의 병용치료 효과를 확인한 임상3상 ‘RELAY’의 결과를 공개한다고 밝혔다.

라무시루맙은 혈관내피세포성장인자 수용체-2(VEGFR-2)에 선택적으로 결합, 억제하는 면역글로블린G1 항체로 신생혈관형성을 차단해 암세포의 성장 및 전이를 막는 기전을 가진다. 이미 위암과 대장암에 대한 치료제로 허가를 받았으며 최근에는 AFP(alpha-fetoprotein) 수치가 400ng/ml 이상인 간세포암 환자의 2차 치료제로 승인을 획득, 적응증을 넓혀가고 있다.

릴리는 비소세포폐암에서 EGFR과 VEGFR 경로를 이중으로 차단하는 것이 항종양 효과에 더 효과적일 것으로 보고, EGFR 변이를 가진 전이성 비소세포폐암을 적응증으로 라무시루맙과 EGFR TKI(tyrosin kinase inhibitor) 얼로티닙을 병용투여하고 안전성과 효능을 평가하는 임상3상을 진행했다.

모집 대상자는 EGFR exon 19 삭제 또는 L858R 변이를 가진 신규 비소세포폐암 환자 중 중추신경계 전이가 없는 환자였다. 임상 참여자들은 무작위(1:1)로 선별돼 얼로티닙(150mg/일)과 위약 또는 얼로티닙과 라무시루맙 10mg/kg를 각각 적용받았다. 라무시루맙은 2주마다 투여됐다. 일차종결점은 무진행생존기간 평가로 설정됐으며 기타 평가항목으로 객관적반응률, 약물반응률, 전체생존률(OS) 등이 있다.

총 449명의 환자들이 등록했는데 이 중 아시아인이 77%, 여성은 63%, Exon 19 삭제 변이를 가진 사람이 54%로 나타났다. 실험 결과 얼로티닙과 라무시루맙 병용 투여군의 무진행생존기간 중간값은 19.4개월로 대조군(얼로티닙+위약) 대비 7개월 증가한 것으로 나타났다. 객관적 반응률에서는 유의미한 차이가 나타나지 않은 것으로 확인됐다. 3등급 이상의 치료 관련 부작용 중 가장 많이 발생한 것은 고혈압으로 관찰됐다. 라무시루맙 적용군에서 1명의 사망자가 발생했으며 사망원인은 혈흉증(hemothorax)이라고 밝혔다.

▲2019 ASCO abstract에 공개된 라무시루맙 NSCLC 임상3상 내용.

릴리가 발표하는 초록 가운데 또 주목할만한 것은 록소온콜로지를 인수함에 따라 확보하게 된 RET저해제 ‘LOXO-292’의 임상1상에 대한 것이다. 경구용 RET 저해제인 LOXO-292는 미국 식품의약국으로부터 3개의 암종에 대해 혁신치료제로 지정됐다. 록소온콜로지는 지난해 2018 ASCO에서 RET 융합 환자에게 LOXO-292를 적용한 결과 전체반응률 77%라는 우수한 효능을 확인했다고 밝힌 바 있다.

릴리는 RET 융합 양성의 비소세포폐암과 갑상선유두암, RET 변이 수질갑상선암 등을 포함한 진행성 고형암 환자를 대상으로 글로벌 임상1상을 진행한 결과를 발표한다. 해당 임상의 참여자들은 28일 주기로 용량 증량 형태로 약물을 경구투여했다. 임상의 1차적인 목표는 최대내약용량(MTD) 설정이었으며 안전성, 전체생존기간, 약물반응기간 등이 추가로 평가됐다.

임상에는 35명의 RET 융합 종양 환자와 20명의 RET 변이 수질갑상선암 환자를 포함, 총 57명이 참여했고 하루 20mg에서부터 160mg씩 2회 (하루 320mg)까지 적용됐다. 용량 제한 독성반응(DLT)은 관찰되지 않았고 최대내약용량에 도달하지 않았다. 약 10%의 대상자들에서 피로(16%), 설사(16%) 등의 부작용이 발생했으나 대부분 1~2등급(grade 1~2)의 경미한 수준에 그쳤다.

평가한 RET 융합 양성 환자 32명에서 69%의 객관적반응률이 나타났으며 84%에 해당하는 27명이 방사선적으로 종양이 감소했다. RET 변이가 발생한 수질갑상선암 환자 14명 중 79%(11명)에서 종양이 감소한 것으로 나타났으며 이중 2명은 부분 관해(PR)가 관찰됐다.

릴리는 초록을 통해 LOXO-292가 뛰어난 내약성을 가졌으며 RET 변형 암에서 유의미한 항종양 효과를 보인다고 설명했다.

◇‘ADC 강자’ 다이이찌산쿄, DS-8201 후속 ADC 파이프라인 임상 데이터 공개

다이이찌산쿄는 비소세포폐암 치료제로 개발하고 있는 2가지 ADC(Antibody-Drug Conjugate)의 임상 결과를 공개한다. 지난 3월, 아스트라제네카와 69억달러 규모의 DS-8201(trastuzumab deruxtecan) 공동개발 계약을 맺는 등 차세대 ADC 치료제 개발기업 중 가장 큰 기대를 모으고 있는 다이이찌산쿄가 독자적인 기술을 적용해 개발한 후속 파이프라인들의 첫 임상 데이터가 베일을 벗게 되는 것이다.

우선, 다이이찌산쿄는 EGFR TKI에 내성을 가진 EGFR 유전자 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행한 ‘U3-1402’의 안전성 및 예비 항암효과를 확인한 임상1상 중간결과에 대해 발표한다.

U3-1402는 비소세포폐암 종양에서 주로 발현하는 HER3를 타깃으로 하는 항체에 펩타이드 링커를 이용해 topoisomerase I 억제제 약물을 부착한 ADC 후보물질이다. 연구진은 얼로티닙, 제피티닙 등 EGFR TKI 치료제 적용에도 불구하고 질병이 진행된 전이성 또는 절제불가능한 EGFR 변이 비소세포폐암 환자 등을 대상으로 용량 증량(Dose escalation) 형태의 임상1상을 설계했다. 21일을 주기로 U3-1402를 정맥주사 경로로 투여하고 안전성과 내약성, 항종양 효과 등을 평가하기 위해 진행됐다.

2018년 11월 기준으로 남성 6명, 여성 9명 총 15명의 환자가 등록했으며 참여자의 평균 연령은 63세였다. 10명은 EGFX exon 19 삭제 변이가 발견됐고 5명은 EGFR L858R 변이가 있었다. 5명의 환자가 치료를 중단했는데 4명은 질병의 진행으로 인한 것이었으며 1명은 부작용이 원인이었다. 발생한 부작용으로는 구토(40%), 피로(33%), 식욕감퇴(27%) 등이 있다.

연구진은 U3-1402가 EGFR TKI 내성이 있는 비소세포폐암에서 관리가 가능한 정도의 안전성을 보였으며 예비 데이터를 통해 항종양 효과를 가진다는 것을 확인했다고 밝혔다. 이들은 HER3을 포함, U3-1402의 반응과 관계있는 바이오마커를 발굴, 평가하는 작업을 진행 중이다.

다이이찌산쿄는 ‘DS-1062a’의 첫번째 인체대상 임상1상 데이터도 공개할 예정이다. DS-1062a는 비소세포폐암 등 상피암에서 높게 발현하는 영양포 세포표면항원 2(trophoblast cell-surface antigen 2; TROP2)를 타깃으로 하며 마우스 모델을 이용한 전임상에서 TROP2 양성 종양에서 유의미한 항종양 효과를 보인 바 있다.

미국과 일본의 진행성 고형암 성인 환자를 대상으로 진행하고 있는 임상1상은 DS-1062a의 안전성과 약동학, 약효 확인을 목적으로 한다.

2018년 11월을 기준으로 총 22명의 진행성 비소세포폐암 환자가 DS-1062를 적용받았다. 평균 치료기간은 7.8주, 누적 용량은 181.8mg으로 나타났다. 참여자의 약 80%(18명)에게서 1등급 이상의 치료 관련 부작용이 발생했는데 가장 흔한 것은 피로(9명)였으며 3등급 이상의 부작용이 발생한 것은 1명에 그쳤다. 임상 도중 1명이 질병의 진행으로 인해 사망했다고 보고됐다. 평가가 가능한 18명의 종양 환자 가운데 1명(1.0mg/kg 적용군)에게서 부분 반응(PR)이, 8명에게서 안정 병변(SD) 상태가 관찰됐다.

다이이찌산쿄 측은 DS-1062a가 2.0mg/kg 농도까지 안정적인 내약성을 보였으며 부분반응과 안정 병변이 관찰되는 고무적인 결과를 얻었다고 평가했다.

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