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바이오스펙테이터 시카고(미국)=봉나은 기자

▲ZUMA-3 임상 1상 결과 발표하는 Bijal D. Shah 박사

길리어드 자회사 카이트가 '예스카르타'를 이을 새로운 항CD19 CAR-T 치료제의 임상 결과를 1일(현지시간) 미국 시카고에서 개막한 '2019 미국임상종양학회(ASCO)'에서 공개했다. 재발성/불응성 급성 림프구성 백혈병(ALL) 성인 환자를 대상으로 항 CD19 CAR-T 치료제 후보물질 ‘KTE-X19’의 안전성을 확인하고, 최적 용량을 설정하기 위한 ZUMA-3 임상 1/2상(NCT02614066) 중 1상에 대한 최종 결과다.

ZUMA-3 임상을 이끈 Bijal D. Shah 미국 리 모핏 암센터 연구소(H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute) 박사는 이번 ASCO ‘악성 혈액종양-백혈병, 골수이형성증, 동종이식’ 세션을 통해 1상 결과를 발표했다.

KTE-X19는 항 CD19 수용체가 CD28 보조자극 분자 도메인과 CD3ζ 신호전달 도메인에 연결된 자가 항 CD19 CAR-T 세포로, 카이트가 2017년 미국 식품의약국(FDA)로부터 승인받은 예스카르타와 동일한 구조다.

하지만 순환 종양세포를 제거하기 위해 예스카르타와 생산공정을 달리했고 KTE-X19를 적용하는 B 세포 악성종양 치료에 필수적인 림프구를 더 많이 포함했다. 현재 KTE-X19는 임상 1/2상에서 급성 림프구성 백혈병(ALL), 외부세포 림프종(MCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자에게 적용되고 있다.

카이트의 이번 ZUMA-3 임상 1상 결과에서 주목할 점은 완전반응률과 미세잔존질환 음성 비율이 높은 용량 설정 등이다.

카이트는 임상에서 먼저, 골수 모세포가 5% 이상인 18세 이상의 재발성/불응성 B 세포 급성 림프구성 백혈병 성인 환자 45명에게 조건부 화학요법으로 플루다라빈(Flu) 25mg/m^2을 KTE-X19 투여 4일, 3일, 2일 전에 각각 투여하고, 2일 전에 사이클로포스파마이드(Cy) 900mg/m^2를 투여했다. 이후 용량 제한 독성(DLT)을 평가하기 위해 고용량(2x10^6 cells/kg)의 KTE-X19 세포를 투여하고, 고용량 투여군의 전체 안전성 프로파일에 기반해 임상에 등록된 환자들을 저용량 및 고용량 투여군[0.5x10^6 cells/kg(16명), 1x10^6 cells/kg(23명), 2x10^6 cells/kg(6명)]으로 나누어 KTE-X19를 투여했다. 카이트는 임상 1상의 1차 종결점으로 용량 제한 독성 발생정도와 안전성을 평가하고, 2차 종결점으로 객관적생존율(ORR), 반응지속기간(DOR), 무재발생존기간(RFS), 미세잔존질환(MRD) 음성비율, 안전성, CAR-T 세포 수치를 평가했다.

그 결과, 최소 2개월간의 관찰 기간을 거쳐 효능을 평가할 수 있었던 41명의 환자 중 68%는 완전반응(CR) 또는 불완전한 혈액학적 복구를 동반한 완전반응(CR with incomplete hematological recovery, CRi)을 보였고, 이들 모두(100%)에게서 미세잔존질환이 확인되지 않았다. 또한, 용량 제한 독성이 관찰되지 않았다.

▲KTE-X19 용량별 치료 효능 결과

반면, KTE-X19를 투여하고 28일차에 첫 번째 임상 반응을 평가한 전체 환자의 29%에게서 3단계 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 관찰되고, 38%에게서 신경독성(NE)이 나타났다. 0.5x10^6, 2x10^6 cells/kg 투여군 환자 중 각각 1명(총 2명)은 임상 기간동안 5단계의 약물 관련 이상반응을 보이기도 했다. 이들 중 1명은 임상 6일차에 사이토카인 방출 증후군으로 2차적인 다기관 기능 부전(Multiorgan failure)이 나타났고, 다른 1명은 임상 7일차에 사이토카인 방출 증후군이나 신경독성과 같은 맥락으로 뇌졸중이 확인됐다. 반면, 한때 CAR-T 세포 치료요법의 심각한 문제가 됐던 뇌부종이 나타난 사례는 없었다.

이번 임상 1상 결과에 기반해 카이트는 임상 2상에 들어갈 KTE-X19의 최적화된 용량을 1x10^6 cell/kg으로 설정했다. 1x10^6 cells/kg의 KTE-X19로 치료받은 환자군이 가장 높은 완전반응 및 미세잔존질환 음성 비율을 보였기 때문이다.

Bijal D. Shah 박사는 "재발성/불응성 ALL 성인환자는 치료하기 어려운 타입이지만 이번 ZUMA-3 임상에서 KTE-X19가 높은 반응률의 결과를 확인했다"면서 "1상에 기반해 선택한 용량으로 KTE-X19를 이용한 ZUMA-3 임상 2상을 진행하고 있다"고 말했다.

('KTE-X19' 적용한 ZUMA-3 임상 1상 결과 2019 ASCO 구두발표)