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[남궁석의 신약연구史]최초 AIDS 환자와 원인 찾기

입력 2019-07-25 13:55 수정 2019-07-25 13:55

남궁석 SLMS(Secret Lab of Mad Scientist) 대표

바이러스와의 전쟁⑥ 인간면역결핍바이러스 HIV(중)

20세기 후반에게 인류에게 가장 큰 공포를 가져온 바이러스성 질병으로는 후천성 면역결핍증(Acquired Immune Defiency Syndrome, AIDS)를 빼놓을 수 없다. 그러나 AIDS라는 질병과 이의 병원체인 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodefiency Virus, HIV)가 알려지기 시작한 것은 1980년대 초반이지만 이 질병이 인간에게 퍼지기 시작한 것은 이 질병이 발견되기 훨씬 이전으로 추산되고 있다. 그렇다면 HIV는 언제부터 인간에게 퍼지기 시작하였을까?

현재 발견된 HIV 의 지놈 서열을 기반으로 한 계통 분석의 결과, AIDS를 일으키는 주된 바이러스인 HIV 타입 1(HIV type 1)의 경우 침팬지나 고릴라에 존재하는 HIV와 극히 유사한 바이러스인 원숭이 면역결핍 바이러스(Simian Immunodifiecency Virus, SIV)의 한 종류가 인간에게 전파되어 생성된 것으로 추측되고 있다[1]. 현재 인간에게서 발견된 HIV-1 의 변종과 SIV 서열과의 차이를 감안하면 HIV-1이 원숭이에서 인간으로 전파된 시점은 20세기 초, 1930년경에 아프리카 콩고 공화국이라고 생각되고 있다[2]. 그리고 HIV의 또 다른 계통인 HIV-2의 경우 서아프리카에 서식하는 원숭이인 검댕망가베이(Cercocebus atys)로부터 인간에게 전파된 것으로 생각된다.

그렇다면 어떻게 원숭이에 존재하는 바이러스가 인간으로 퍼지게 되었을까? 현재의 가장 유력한 가설로는 SIV에 감염된 원숭이를 도축하면서 나온 체액에 접촉되거나 혹은 섭취를 통하여 인간에게 SIV가 전파되었다는 것이다[2].

그렇다면 HIV는 언제 아프리카를 벗어나 전세계로 퍼져나가게 되었을까? HIV가 아프리카를 넘어서 전파된 계기는 1960년대에 HIV가 처음 유래된 콩고 공화국에서 일하던 아이티(Haiti)의 노동자들에 의해서 HIV-1 타입 M의 B서브타입의 바이러스가 대서양을 건너 카리브해의 아이티에서 창궐한 것이 그 계기로 생각되고 있다. 이렇게 아이티에서 퍼지기 시작한 HIV-1 바이러스는 1970년 초반 뉴욕과 샌프란시스코에 아이티 이민자 혹은 아이티를 방문한 관광객에 의해서 전파되고 도시 중심으로 미주에 퍼지기 시작하였다[3]. 그러나 1970년대까지 소리없이 퍼지고 있던 HIV-1 바이러스와 이로 인한 질병은 보건 당국의 주목을 끌지 못한 채로 있었다. 그러나 이러한 상황은 1980년대에 들어서며 크게 달라지기 시작한다.

최초 AIDS 환자의 보고

1981년 뉴욕에서 카포시 육종(Kaposi’s sarcoma)을 가진 8명의 환자들이 발견되었다. 이들은 27~45세까지의 동성연애 남성이었으며, 모두 세균성 성병의 병력을 가지고 있었고, 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus)와 B형 간염 바이러스에 대한 항체를 가지고 있었다. 보통 카포시 육종이 10만명당 0.021명 정도 발생하는 극히 드문 암이고, 대부분 70대 환자에서 나타났다는 이전의 사례를 고려하면 이들의 증상은 전례없는 것이었다[4]. 이 사례를 처음 보고한 뉴욕대 의대와 뉴욕 재향병원 연구진들은 이들의 질병이 성관계에 의해서 전파될 것이라는 추측을 하였다. 거의 동시에 LA에서도 Pneumocystis carinii라는 곰팡이에서 유래되는 폐렴과 카포시 육종이 나타난 동성연애 환자의 보고가 있었다[5]. 1981년 12월에는 동성연애자 이외에도 약물 상습복용자에게도 비슷한 증례의 보고가 있었다[6]. 1981년 말까지 미국에서 면역결핍의 증세가 동성연애 남성에서 총 270건이 보고되었으며 그 중 150명이 사망하였다.

1982년 미국 질병예방통제센터(Center for Disease Control, CDC)는 캘리포니아의 젊은 동성연애자를 중심으로 번지는 이러한 면역결핍 증상을 동성연애자 관련 면역결핍증(GRID, Gay-related immune deficiency)라고 명명하였다[8]. 그러나 곧 이런 증상은 단순한 동성연애자 이외에도 혈우병 환자, 아이티 이민자 등에서 광범위하게 나타나며 또한 AIDS가 AIDS 환자 남성과 성관계를 가진 여성에게서도 발견됨으로써, AIDS가 동성연애자가 아닌 이성간 성관계로도 전파될 수 있다는 것이 처음 입증되었다. 따라서 이 질병을 동성연애자 관련 면역결핍증이라고 규정하는 것은 정확하지 않게 되었다. 1982년 9월 CDC는 이 신종 질병을 ‘후천성 면역결핍증’(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)이라고 명명하였고, 이들의 증상을 세포성 면역의 결함으로 규정하였다[9].

한편 AIDS는 유럽과 아프리카의 다른 지역에서도 보고되기 시작하였다. 그렇다면 이 신종 질병의 병원체는 무엇일까? 여러 바이러스 연구자들이 병원체를 찾기 위하여 뛰어들었다. 그러나 AIDS의 병원체인 HIV에 해당하는 바이러스를 최초로 발견한 것은 프랑스 파르퇴르 연구소의 연구자들이었다.

▲그림 1 : HIV-1 바이러스의 유래. 인간에서 최초로 발견된 HIV-1 바이러스인 HIV-1 M (적색) 은 침팬지에서 발견된 SIV 바이러스 (검은색) 과 가장 유사하다. 한편 고릴라 유래의 SIV 바이러스 (녹색) 과 유사한 HIV-1 들도 존재하는 것을 고려하면 (HIV-1 P와 HIV-1 O) SIV 바이러스는 침팬지와 고릴라를 통하여 여러 번 종간 전이 (Interspecies transmission)을 거친 것으로 생각된다[1].

HIV의 발견

프랑소와 바레시누시(Françoise Barré-Sinoussi, 1947-)는 파리의 파스퇴르 연구소에서 1975년 레트로바이러스의 역전사효소에 대한 연구를 하여 박사학위를 취득한 연구자이다. 그는 미국의 NIH에서 레트로바이러스에 대한 연구로 포스트닥 연구를 수행한 후 프랑스로 돌아와 프랑스 국립보건원(INSERM)의 뤽 몽타니에(Luc Montagnier, 1932-)의 랩에서 레트로바이러스에 대한 연구를 계속 수행한다. 지난 연재에서 설명한 것처럼 1970년대에 여러가지 동물에서 암을 유발하는 레트로바이러스들은 발견되었으나, 인간에게서 질병을 일으키는 레트로바이러스는 1980년 로버트 갤로가 HTLV-1을 발견하기 전에는 알려져 있지 않았으므로 이들의 연구는 실제로 인간에게서 병을 일으키는 바이러스에 대한 연구보다는 동물 유래의 레트로바이러스 연구에 촛점이 맞추어져 있었다.

그러나 1980년대에 들어서 세포성 면역을 저해하는 AIDS라는 새로운 질병이 등장하고, 이들이 어떤 병원체에 의해서 유발되는지가 급격히 관심사로 떠올랐다. 때마침 프랑스에서도 AIDS 환자가 발견되고, 프랑스에서 레트로바이러스를 연구하던 연구자였던 몽타니에의 연구실에도 AIDS의 병원체를 확인해 보지 않겠느냐는 연구 제안이 들어왔다. 이미 동물에서의 연구를 통하여 백혈병을 유발하는 레트로바이스가 종종 면역결핍 증상을 초래하는 것이 알려져 있었고, 특히 1980년에 갤로가 T세포에 감염되는 최초의 레트로바이러스인 HTLV-1을 발견하였으므로 이 바이러스 혹은 이의 변종이 바이러스가 AIDS의 원인 병원체일 것이라는 추측을 하게 되었다.

1983년 1월, 미국을 여행한 경험이 있는 AIDS 환자의 림프절(Lymph nodes) 검체로부터 임파구가 분리되었고, 환자 유래의 T세포는 로버트 갤로가 발견한 IL-2를 처리하여 배양하는 방법으로 배양되었다. 그렇다면 여기에 레트로바이러스가 존재하는지의 여부는 어떻게 확인할 수 있을까? 이전 연재에서 이야기했듯이 1970년대 ‘암과의 전쟁’ 시대에 레트로바이러스가 암을 유발하는 주 원인이라고 생각하고, 레트로바이러스가 암 조직에 있는지의 여부를 조사하는 방법들이 개발되었고, 이때 개발된 방법은 레트로바이러스에서 RNA를 DNA로 바꾸는 역전사효소(Retrovirus)의 활성을 측정하는 방법이었다. 바레시누시는 NIH에서 포스트닥을 수행할 때 암 조직에서 역전사효소의 활성을 측정하여 레트로바이러스를 검출하는 연구를 수행해 본 경험이 있었으므로 그 경험을 그대로 적용하여 AIDS 환자 유래의 T세포에서 역전사효소 활성이 존재하는지를 시험해 보았다. 그러자 예상대로 역전사 효소 활성이 나타났다.

그렇다면 이 레트로바이러스는 기존에 갤로가 발견한 HTLV와 동일한 레트로바이러스일까? 아니면 새로운 레트로바이러스일까? 이를 알아보기 위해서는 많은 양의 바이러스를 배양해야 했다. 이 새로운 레트로바이러스는 환자가 아닌 정상인 유래의 활성화된 T세포에서도 감염되어 잘 자랐다. 그러나 T세포에 감염되면 영원히 자라는 불멸화된 셀 라인을 만들어내곤 하는 HTLV와는 달리 이 바이러스는 그러한 성질을 가지지 않았다.

충분한 양의 바이러스를 확보한 다음 이들은 기존에 발견된 HTLV에 대한 항체가 이 바이러스를 인식하는지를 확인해 보았다. 그러나 HTLV를 인식하는 항체는 AIDS 환자에서 유래된 바이러스를 인식하지 못함으로써 이 바이러스는 HTLV와는 구분되는 새로운 바이러스라는 것을 알게 되었다. 그리고 분리된 바이러스의 전자현미경 사진은 분명히 HTLV와는 다른 새로운 모양을 가진 바이러스이며, 이전에 발견된 다른 동물 레트로바이러스인 비스나 바이러스(Visna Virus), 소 림포사이트 바이러스(bovine lymphocyte virus)와 거의 비슷한 모양을 가지고 있었다.

이들은 1983년 이들의 바이러스를 LAV(Lymphadenophathy Associated Virus)라고 명명하고, 사이언스에 논문으로 보고하였다[10]. 이것이 최초의 AIDS 유래 환자의 T세포에 분리한 레트로바이러스의 보고였다. 그러나 과연 이 바이러스가 실제로 AIDS의 원인인지를 확인하는데는 조금 더 많은 연구가 필요했다.

AIDS의 원인으로써의 HIV의 확인

그러나 AIDS의 원인 바이러스를 발견하고자 한 것은 프랑스의 몽타니에 팀 이외에도 있었다. 최초로 T세포 유래의 레트로바이러스인 HTLV를 발견한 NIH의 로버트 갤로 팀 역시 AIDS의 원인 바이러스를 발견하려는 경쟁에 참여하였다. 갤로의 연구팀은 이들이 처음 발견한 HTLV과 거의 유사한 바이러스가 AIDS를 유발할 것이라는 가설하에 연구를 수행했다. 이들 역시 AIDS환자 유래의 T세포에서 레트로바이러스의 증거인 역전사효소의 활성을 발견하였으나 이들의 HTLV와 거의 유사한 바이러스가 AIDS를 유발한다는 가설은 결국 사실이 아니었다. 문제는 일부 환자는 HTLV-1이 AIDS를 유발하는 바이러스와 동시에 감염되어 있어서 정확한 분석을 어렵게 했다.

1984년 갤로 역시 LAV와 거의 유사한 성질을 가진 바이러스를 분리하였고, 이의 이름을 HTLV-III 로 명명하였다[11]. 갤로는 약 48명의 AIDS 환자로부터 바이러스를 분리하였고, AIDS 전 단계, 혹은 AIDS 증상을 보이는 환자 중 47% 에서 바이러스를 발견하였으나, 115명의 대조군에서는 바이러스를 전혀 발견하지 못했다. 또한 갈로는 HTLV-III 에 감염되면 지속적으로 바이러스를 생산할 수 있는 T세포 라인을 발견하여 환자로부터 분리한 바이러스를 대량 배양할 수 있는 시스템을 만들기도 하였다. 1984년 갤로가 소속된 NIH와 프랑스의 파스퇴르 연구소는 HTLV-III 혹은 LAV로 불리는 바이러스가 거의 유사한 바이러스이며 이 바이러스가 AIDS의 병원체일 것으로 보인다는 것을 발표했다. 혈액 중에 존재하는 바이러스를 인식하는 항체, 혹은 바이러스 항원을 인식하여 바이러스 감염을 확인하는 진단 키트가 만들어졌다.

한편 AIDS의 확산은 계속되어 1984년 말 현재 미국 내에서 7,699건의 AIDS 발생이 확인되었으며 3,665명의 사망이 보고되었다. 1985년에는 배우 록 허드슨(Rock Hudson, 1925-1985)이 AIDS로 사망하였고, 허드슨은 AIDS로 사망한 최초의 유명 인사로써 허드슨의 사망은 대중들에게 AIDS의 경각심을 올리게 되었다.

1985년 프랑스와 미국에서 발견된 LAV와 HTLV-III의 약 9000 염기서열에 달하는 전체 염기서열이 전부 알려졌다[12]. 이 두 종류의 바이러스는 거의 유사한 염기 서열을 가지고 있는 한 종류의 바이러스라는 것이 발견되었다. 1986년 이 바이러스는 인간 면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency virus, HIV)라는 새로운 이름을 얻게 되었다. 그런데 여러 종류의 HIV가 발견되고 이들의 변화 정도를 분석하자 바레시누시-몽타니에가 발견한 LAV와 갤로가 발견한 HTLV-III는 별도로 발견된 바이러스로 보기에는 너무 유사하다는 것이 문제가 되었다. 일부에서는 갤로의 HTLV-III가 독자적인 발견이 아닌 몽타니에로부터 받은 샘플을 자신이 발견한 것처럼 위장한 것이 아니냐는 연구 부정의 의혹까지 제시되었다. 이러한 의혹은 미국과 프랑스 간의 HIV 의 진단법에 관련된 특허 권리의 분쟁으로 이어졌으며, 사회적으로도 엄청난 논란이 되었다. 갤로는 연구 부정의 의혹을 받아 NIH의 연구 진실성 위원회의 조사를 받게 되었다. 조사 결과 밝혀진 것은 갤로가 몽타니에로부터 받은 샘플 안에 오염되어 있던 몽타니에의 바이러스가 갤로의 샘플을 오염시켰고, 결국 갤로가 의도하지 않은 상황에서 몽타니에 랩에서 발견된 바이러스가 갤로의 샘플을 오염시켜 동일한 바이러스를 ‘다시’ 발견하게 된 것이라고 결론렸다[13].

▲그림 2 : HIV의 발견의 주 공헌자들. 프랑스 파스퇴르 연구소의 프랑소와 바레시누시 (좌, Françoise Barré-Sinoussi, 1947-)와 뤽 몽타니에 (중, Luc Montagnier, 1932-)는 AIDS 환자에서 최초로 레트로바이러스를 발견하고 이를 LAV (Lymphadenophathy Associated Virus)로 명명하였다. 미국 국립보건원(NIH)의 로버트 갤로 (우, Robert C. Gallo, 1937-)는 HIV 발견을 가능케 한 T세포의 체외 장기배양법을 개발하였으며, 최초의 T세포 유래의 레트로바이러스인 HTLV-1 을 발견하였다. 그리고 HTLV-III 라는 레트로바이러스가 여러 AIDS 환자에서 발견된다는 것을 확인함으로써 AIDS와 HIV의 관련성을 입증하였다. 이들이 발견한 LAV와 HTLV-III 는 1986년 HIV 라는 이름으로 불리게 되었다. 실제 세포에서 HIV 바이러스가 방출되는 과정의 전자현미경 사진 (중, 참고문헌 10)과 여러 AIDS 환자에서의 HIV 존재 빈도 (하. 참고문헌 11)

이러한 공식 조사 결과 이후에 갤로는 연구 부정의 의혹에서는 벗어날 수 있었고 미국과 프랑스는 특허의 권리를 각각 분할하기로 합의하게 되었다. 갤로와 몽타니에는 이후 여러 편의 리뷰를 통하여 HIV 발견 과정에서의 서로의 공적을 인정하였다[14]. 그러나 갤로의 사회적인 평판은 이러한 구설수 와중에 상당히 떨어졌고, 레트로바이러스와 HIV의 발견 과정에 중요한 공헌을 세웠음에도 불구하고 2008년 노벨 생리의학상에서는 몽타니에와 바레시누시만 HIV의 발견자로 수상하였고, 갤로는 수상하지 못하였고, 이것 역시 논란거리가 되었다[15].

이렇게 1980년대 HIV의 발견과 검사법의 확인, 수혈 혈액에 대한 HIV 바이러스 검사 등이 의무화되고 HIV의 발병 기작에 대해서 알려지기 시작했지만, AIDS의 감염자는 계속 늘었다. 1990년 말에 이르러 전세계적으로 공식적으로 확인된 AIDS 사례는 30만건에 달했으며, 파악되지 않은 환자를 합치면 약 100만명에 달할 것으로 추산되었다. 그리고 전세계적으로 약 800만에서 1000만명의 HIV 감염자가 존재할 것이라고 추산되었다[16].

한편 AIDS로 사망하거나 HIV로 감염된 유명인들이 속속 등장하였고, 이는 대중의 AIDS에 대한 경각심을 높이는데 기여하였다. 록 밴드 퀸(Queen)의 프레디 머큐리(1946-1991)는 1991년 AIDS로 사망하여 대중들에게 큰 충격을 주었다. 한편 NBA 농구 스타 매직 존슨(Magic Johnson, 1959-)는 1991년 HIV 감염 사실을 대중에 알리고, NBA를 은퇴하였다. 존슨의 HIV 감염은 그 당시까지만 하더라도 동성연애자나 마약 중독자에게 국한된 질병이라는 AIDS에 대한 편견을 불식시키는데 큰 도움이 되었다.

그러나 1991년에 동시에 AIDS/HIV에 관련되어 대중의 화제가 되었던 셀레브리티의 운명은 그 이후 급격히 달라지게 되고, AIDS에 대한 사회의 관점도 크게 달라지게 되는데, 여기에는 1990년대에 들어서 발전한 항바이러스 요법의 발전이 큰 역할을 한다. 다음 연재에서는 90년대부터 AIDS 치료의 표준요법이 된 강력한 항레트로바이러스 치료법(Highly active antiretroviral therapy, HAART)의 개발 과정을 알아보도록 한다.

▲그림 3 : AIDS/HIV 감염자로 알려진 유명인사들의 존재는 대중의 AIDS 에 대한 경각심을 높이는 데 큰 역할을 했다. 특히 배우 록 허드슨 (좌상, Rock Hudson, 1925-1985), 록커 프레디 머큐리 (우상, Freddie Mercury, 1946-1991), SF 작가 아이작 아시모프 (좌하, Issac Asimov, 1920-1992) 등의 사망은 대중에게 충격과 AIDS라는 질병의 위험성을 각인시켰다. 한편 농구스타 매직 존슨 (우하, Magic Johnson, 1959- ) 은 1991년 자신이 HIV 에 감염되었다는 것을 공개하였지만 90년대에 발달한 HIV 치료법의 덕분에 아직도 건강한 삶을 유지중이다.

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