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[남궁석의 신약연구史]'HIV 백신' 개발은 가능한가?

입력 2019-09-17 13:47 수정 2019-09-17 13:47

남궁석 SLMS(Secret Lab of Mad Scientist) 대표

바이러스와의 전쟁⑦HIV 백신개발의 어려움과 30년에 걸친 개발노력...새로운 패러다임 제시 HIV 백신은?

지난 연재에서 우리는 HAART 의 등장과 함께 적어도 선진국에서는 HIV/AIDS가 관리 가능한 만성 질병으로 변모하는 과정을 알아보았다.

그러나 HIV/AIDS가 시작된 아프리카에서는 여전히 AIDS는 현재진행형의 문제이다. 현재까지 전세계의 HIV 감염자 중 2/3 에 해당하는 약 3500만명 이상의 사람들이 아프리카인이며 이미 현재까지 1500만명이 AIDS로 사망한 것으로 생각되고 있다. 그리고 매년 AIDS로 사망하는 170만명 중 120만명이 아프리카라는 것을 생각한다면 HAART 이외에 HIV/AIDS를 근절할 수 있는 새로운 예방법의 필요가 절실하다.

특기할 만한 것은 대부분의 바이러스성 질병에서 최종적으로 해당 질병을 퇴치하는 계기가 된 것은 바이러스에 대한 백신의 개발이었지만 HIV에 대한 효과적인 백신은 아직도 상용화되지 않았다는 것이다. 이전의 연재에서 알아본 것처럼 황열병이나 인플루엔자, 혹은 소아마비 등은 병원체 바이러스의 분리와 확인 이후 그리 오래지 않아 바이러스를 불활성하거나 혹은 약독화된 바이러스를 이용한 백신이 등장하였다.

그러나 HIV의 발견 이후 약 35년이 지난 2019년 현재까지 왜 HIV/AIDS에 대한 백신은 개발되지 않은 이유는 무엇이며 그 어려움은 무엇일까? HIV/AIDS에 대한 이야기를 마무리하는 이번 연재에서는 그동안의 HIV 백신의 개발을 위해서 어떤 노력들이 진행되어 왔으며, 유효한 백신을 개발하기 위해서 어떤 어려움이 있는지에 대해서 알아보도록 한다.

▲NIH HIV Info 홈페이지 그림참조, https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids/fact-sheets/19/91/what-is-a-therapeutic-hiv-vaccine-

HIV 백신 개발의 어려움

AIDS의 병원체가 HIV라는 것이 밝혀진 직후만 하더라도 다른 바이러스 질병과 마찬가지로 그리 오래지 않아 백신이 나올 것이라고 생각했다. 가령 HIV가 발견된 직후인 1984년, 미국 보건복지부 장관 마거릿 헤클러는 HIV 발견자 갤로로부터의 이야기에 근거하여 2년 내에 HIV 백신의 테스트가 개시될 것이라고 기대한다고 발언하였다[1]. 그러나 2년은 고사하고 HIV가 발견된지 35년이 다 되가는 현재까지 유효한 HIV 백신은 등장하고 있지 못한 실정이다. 왜 HIV에 대한 백신은 이렇게 개발하기 어려운가? 여기에는 여러가지 어려움이 있다.

특정한 병원체에 대해서 완벽한 면역성을 부여하는 백신이 개발되기 위해서는 일단 특정 병원체에 대한 면역 반응이 일어나고, 해당하는 질병에서 완전히 회복된다는 것이 보장되어야 한다. 가령 홍역이나 볼거리와 같은 질병의 경우 한번 걸리게 되면, 여기에서 회복된 사람은 해당하는 질병에 대한 완벽한 면역성이 생기며, 이때 일어나는 면역 반응을 유도할 수 있는 백신을 개발한다면 해당 질병을 완벽히 예방할 수 있다. 그러나 HIV 감염의 경우에는 비록 질병의 증상은 나타나지 않는 사람들은 있을지언정, HIV 감염으로부터 완벽히 ‘완치’ 된 사람은 여태까지 보고되지 않았다. 즉, 인간의 면역 시스템에 의해서 HIV에 대해서 완벽히 면역성을 부여한다는 보장이 없는 상황에서 HIV에 대한 백신을 만든다는 것 자체가 문제가 있는 것이다[2].

그렇다면 인간의 면역 시스템은 왜 효율적인 HIV에 대한 면역을 부여하기 힘들까? HIV 자체가 T 세포에 감염되어 체액 면역반응(Humoral Immune Response)과 세포성 면역 반응(Cellular Immune Reponse) 모두를 저해한다는 것도 HIV에 대한 백신을 만들기가 어려운 이유 중의 하나이다. 또한 HIV는 레트로바이러스로서 자신의 지놈을 cDNA 형태로 만들어 T세포 내에 오랜 시간동안 잠복하고 있다는 것 역시 백신의 개발을 어렵게 하는 요인 중의 하나이다.

또한 HIV는 에러율이 높은 역전사효소에 의해서 복제되며, 따라서 세계적으로 분포된 바이러스들은 엄청난 변화를 보이고 있다. 같은 계통군(Clade)에 속하는 HIV의 구조 단백질인 Env의 아미노산 서열에서도 20%까지의 차이가 나타나며, 다른 계통군의 경우에는 35%까지의 차이가 나타나기도 한다[3]. 이렇게 빠르게 변하는 HIV 바이러스의 특징은 숙주 세포의 지놈에 잠복하고 있는 레트로바이러스의 특성과 맞물려서 효과적으로 면역 반응을 회피하게 한다. 즉, 바이러스가 처음 감염되어 생성된 중화 항체(Neutralizing antibody)는 바이러스가 잠복하면서 복제되며 생기는 돌연변이에 위해서 제대로 인식하지 못하게 되고, 결국 바이러스는 완벽히 제거되지 않는 것이다.

또한 HIV의 외피 당단백질인 gp120에는 당쇄가 결합되어 있고, gp120에 결합되어 있는 당쇄는 gp120에서 잘 변하지 않는 보존되어 있는 영역들의 상당수를 가려서 이를 인식하는 중화 항체가 쉽게 만들어지지 않게 만든다[4]. 그리고 외피 당단백질의 상당 부분은 돌연변이가 자주 일어나는 부분이므로 이 부분에 대한 항체는 만들어져도 돌연변이에 의해서 쉽게 무력화된다. 물론 연구자들의 지속적인 노력에 의해서 일부 HIV 환자들에게서 여러 종류의 HIV를 무력화할 수 있는 항체가 만들어진다는 것이 발견되기도 하였다. 이들 항체는 gp120이 T세포 표면의 CD4와 결합하는 부분에 결합하여 HIV가 T세포와 융합되는 것을 억제한다[5]. 한편 외피 당단백질 gp41의 생체막 인접 외부영역(Membrane-Proximal external region, MPER)을 에피토프로 하는 항체가 대부분의 HIV-1 바이러스를 무력화한다는 것 역시 발견되었다[6]. 이러한 연구 결과는 뒤에서 설명할 HIV 백신 개발 시도에 활용되었다.

이러한 여러가지 이유 때문에 아직까지 HIV에 대한 효율적인 백신은 등장하지 않았으나, HIV에 대한 백신을 만드려는 노력은 계속되고 있다. 그동안 HIV 백신의 개발을 위해서 어떤 노력들이 시도되어 왔는지에 대해서 알아보도록 한다.

30년에 걸친 HIV 백신의 개발 노력

그동안 성공적인 바이러스 백신은 약독화된 바이러스나 배양된 바이러스를 화학 처리로 불활성화시킨 것이었으나, 자신의 유전 정보를 cDNA 형태로 숙주 세포에 끼워넣을 수 있으며, 돌연변이 능력이 뛰어난 HIV는 이러한 종래의 백신 개발 방식으로 접근하는 것은 너무 리스크가 컸다. 따라서 1980년대 중반, HIV 백신을 개발하려고 한 연구자들은 당시에 처음 시도된 재조합 DNA 기술에 의한 B형 간염 바이러스 백신과 같이 바이러스의 일부 단백질을 재조합 단백질로 생산하여, 이를 항원으로 사용하는 방식으로 HIV 백신을 개발하려고 했다.

이러한 방식으로 시도된 첫번째 백신은 HIV의 외피 단백질인 gp120 및 gp160을 재조합 단백질로 생산하여 이를 항원으로 사용하여 중화 항체를 얻으려고 했다. 1987년 곤충 세포에서 만들어진 gp160으로 면역화한 염소에서 HIV 바이러스에 결합하여 바이러스의 세포 감염을 체외에서 억제하는 항체가 만들어진다는 결과를 얻었다[7]. 그리고 침팬지에 주입된 재조합 gp160 역시 HIV 바이러스에 결합하는 항체를 유도한다는 것을 확인하였다[8].

이러한 전임상 결과에 의거하여 1988년부터 여러 종류의 임상 시험들이 시작되었다. 그러나 1991년 인간 대상으로 gp160으로 면역된 사람들은 gp160에 결합하는 항체를 생산하기는 하지만, 바이러스를 중화하는 중화 항체를 생산하지 못한다는 것이 보고되었고, 임상시험은 실패로 끝났다[9].

또 다른 시도는 gp120을 항원으로 이용한 시도였다. 이중 대표적인 것은 제넨텍(Genetech)에서 개발하여 제넨텍에서 분사한 백스젠 (VaxGen Inc)에서 개발한 ‘AIDSVAX’라는 백신이었다. 백스젠의 gp120 기반 백신은 미국과 태국에서 각각 5,000명과 2546명의 대상자를 대상으로 3상 임상 시험이 진행되었다. 그러나 2003년 두 임상 시험에서 모두 AIDSVAX는 HIV에 대한 유의미한 보호 효과를 주지 못한다는 것이 발표되었다[10].

이러한 결과들은 재조합 단백질에 의해서 유도된 체액 면역(Humoral Immune Response)만으로는 HIV에 대한 충분한 보호를 제공해 주지 못한다는 것을 암시하는 결과였다. 이러한 단점을 극복하고자 바이러스 벡터를 이용하여 HIV 유래의 항원 단백질을 발현하여 세포성 면역을 유도하는 시도들이 진행되었다. 이 중의 하나가 머크(Merck Research Laboratory)의 시도로써 이들은 재조합 아데노바이러스(rAd5)를 벡터로 사용하여 HIV 유래의 3종류 단백질인 Gag, Pol, Nef 를 발현시키는 것이었다[11].

임상 1상의 결과를 통하여 재조합 바이러스 백신이 실제로 HIV-1에 특이적인 세포 면역반응을 유도한다는 것을 확인하였다. 그러나 문제는 상당수의 대상자들은 여기서 HIV 유래 단백질을 발현하기 위한 벡터로 사용한 아데노바이러스에 대한 항체를 가지고 있고, 특히 AIDS가 창궐하는 남부 아프리카 지역에서는 약 80% 의 인구가 아데노바이러스에 대한 항체를 가지고 있어서 바이러스 벡터를 무력화할 수 있다는 문제점이 제기되었다.

머크의 백신은 STEP이라는 이름의 2상 임상시험을 통하여 북미, 남미 및 남아프리카 등에서 테스트되었다. 그러나 2007년 해당 임상시험은 중간 결과 분석 결과 HIV 의 감염이나 바이러스 수준을 전혀 줄이지 못한다고 평가되어 조기 중단되었다.

이렇게 21세기에 들어 실시된 대규모의 HIV 백신 관련 임상시험은 HIV에 대한 예방 효과를 전혀 주지 못한다는 실망스러운 결과였다. 그러나 이러한 실망스러운 결과에도 불구하고 HIV에 대한 백신을 개발하려는 노력은 계속되었다.

이 중 하나가 타이에서 실시된 RV144 임상시험이었다. 이 임상 실험은 기존에 단독으로 효과를 내지 못한 다른 원리의 두 가지 백신을 순차적으로 투여하여 각각의 백신의 단점을 보완하는 방식이었다. 6번의 투여 중에서 처음 4번의 투여에 사용되는 백신은 ALVAC-HIV라는 바이러스 벡터 기반의 백신으로서 3개의 HIV 유래의 단백질을 발현하게 되고, 세포성 면역을 유도하게 된다. 마지막 2회의 투여는 ALVAC-HIV와 같이 재조합 단백질로 만든 gp120를 투여하여 gp120에 대한 항체를 유도하게 된다. 2003년 24주에 걸쳐서 백신을 투여받은 16,402명의 타이 지원자들은 2006년에 HIV 감염 여부를 확인했다. 그 결과 임상 시험에 참여한 사람 중 125명이 HIV에 감염되었으며, 이 중 74명은 백신 대신 위약을 접종받은 사람이었으며, 51명은 백신을 접종받은 사람이었다. 결과적으로 백신을 접종받은 사람에 비하여 그렇지 않은 사람들이 HIV에 감염되는 빈도가 31% 감소된 결과가 나왔다[12].

이러한 효과는 다른 바이러스성 질병에 대한 백신에 비해서는 현저하게 낮은 효과이기는 하지만, 그동안의 HIV 관련 백신이 위약군에 비해서 예방 효과를 전혀 관찰할 수 없었다는 것에 비교하면 최초로 HIV 관련 백신이 어느정도의 바이러스 감염을 낮출 수 있다는 가능성을 제시한 결과라고 할 수 있을 것이다.

그렇다면 이 백신을 접종받고도 HIV에 감염된 사람과 그렇지 않은 사람들은 어떤 면역 반응의 차이를 보이고 있을까? 후속 연구에서 백신을 접종받고 HIV에 감염된 사람과 감염되지 않은 사람들이 HIV 외피 단백질에 대해서 어떤 항체를 형성하고 있는지를 조사하였다. 그 결과 HIV 외피 단백질(Env)의 변화 영역 1, 2(V1V2)에 대한 항체를 형성하는 빈도와 HIV에 감염되는 빈도가 역 상관관계를 보인다는 것이 발견되었다[13]. 반면 외피 단백질에 대한 IgA가 형성되는 정도와 HIV에 감염되는 빈도와는 상관 관계를 보였다. 이것은 HIV 외피 단백질 V1V2 영역에 대한 항체가 HIV 감염을 억제하는데 관계가 있다는 것을 암시하는 결과이기도 하다. 이러한 결과는 향후에 보다 효과가 나은 백신을 만들기 위한 항원을 어떻게 디자인하는데 좋은 정보가 될 수 있을 것이다.

새로운 패러다임의 HIV 백신의 개발

그동안 시도된 여러가지 통상적인 백신 개발 방법으로 HIV를 잘 제어하지 못한다는 것이 확실해지자, 많은 연구자들은 HIV 감염에서 일어나는 면역학적인 특성을 면밀히 분석하기 시작하였다. 여기서 드러난 것은 HIV는 CD4+ T세포를 숙주로 급격히 증식하며 일반적인 백신에 의한 면역 반응이 시작될 때쯤이면 더이상 제어가 힘들게 된다는 것이다. 한마디로 종래의 백신에 의한 면역 반응으로 HIV의 감염을 충분히 억제하는 데는 한계가 있다는 것이다. 그렇다면 여기에 효과적인 면역 반응을 유도하려면 어떻게 해야 하는가? 이를 위해서는 HIV의 감염 초기에 면역 반응을 유도해야 하며, 이를 위해서는 CD8+ T세포 중에서 점막에 존재하는 CD8+ TEM 세포가 바이러스에 감염된 세포를 바로 처리해야 한다는 가설을 세웠다.

이러한 면역 반응을 유도하기 위하여 원숭이 사이토메갈로 바이러스(RCMV)를 벡터로 사용하여 원숭이 면역결핍바이러스(SIV)단백질을 발현하는 바이러스를 원숭이에 테스트한 결과 백신을 접종받은 원숭이 약 50% 에서 완전히 SIV의 감염을 억제시킬 수 있다는 것을 보여줌으로써, 적어도 원숭이 모델에서는 이러한 전략이 적용 가능하다는 것을 보였다[14]. 그렇다면 사이토메갈로바이러스 벡터를 임상에 적용할 수 있을까? 사이토메갈로바이러스 벡터를 임상에 성공적으로 적용하기 위해서는 이 바이러스 벡터에 의한 질병이 일어나지 않도록 바이러스를 약독화하는 과정이 필요하며, 사이토메갈로바이러스에 의한 독특한 면역 반응 유도를 방해하지 않으면서도 동시에 벡터의 전파를 억제하는 돌연변이 바이러스의 연구 역시 진행되고 있다[15].

이렇게 HIV/AIDS에 대한 백신 개발 노력은 약 30여년간 계속 진행되어 왔지만, 아직도 실용화될 수 있을 정도로의 완벽한 예방 효과를 가진 백신의 개발까지는 이르지 못한 것이 현실이다. HIV/AIDS의 백신 개발이 지지부진한 와중에 HAART와 같은 항바이러스 요법의 발전으로 HIV/AIDS의 체감적인 공포는 적어도 서구 선진국에서는 많이 줄어들은 것은 사실이다. 그러나 아직도 아프리카 등에서 AIDS는 매년 100만명 이상의 사망자를 낳는 중요한 공중보건적인 위험이라는 것을 생각하면, HIV/AIDS를 근절하는 궁극적인 방법이 될 완벽한 HIV 백신에 대한 연구 노력은 앞으로도 계속되어야 할 것이다.

이것으로 HIV/AIDS에 대한 4회의 연재를 마치고, 다음 연재에서는 인플루엔자에 대한 항바이러스 요법의 개발의 역사에 대한 이야기로 화제를 바꾸어 보고자 한다.

참고문헌

Callahan, G.N. Infection: The uninvited universe. New York: Macmillan, 2006. Cohen J. Shots in the dark: The wayward search for an AIDS vaccine. New York: Macmillan, 2001.

The Development of HIV Vaccines, https://www.historyofvaccines.org/index.php/content/articles/development-hiv-vaccines

Wyatt R, et al. The antigenic structure of the HIV gp120 envelope glycoprotein. Nature. 1998;393:705–11.

Gaschen B, et al. Diversity considerations in HIV-1 vaccine selection. Science. 2002;296:2354–60

Li Y, et al. Broad HIV-1 neutralization mediated by CD4-binding site antibodies. Nature medicine. 2007;13:1032–4.

Huang, J., Ofek, G., Laub, L., Louder, M. K., Doria-Rose, N. A., Longo, N. S., ... & Alam, S. M. (2012). Broad and potent neutralization of HIV-1 by a gp41-specific human antibody. Nature, 491(7424), 406.

Rusche, J. R., Lynn, D. L., Robert-Guroff, M., Langlois, A. J., Lyerly, H. K., Carson, H., … Bolognesi, D. P. (1987). Humoral immune response to the entire human immunodeficiency virus envelope glycoprotein made in insect cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 84(19), 6924–6928. doi:10.1073/pnas.84.19.6924

Arthur, L. O., Pyle, S. W., Nara, P. L., Bess, J. W., Gonda, M. A., Kelliher, J. C., ... & Gallo, R. C. (1987). Serological responses in chimpanzees inoculated with human immunodeficiency virus glycoprotein (gp120) subunit vaccine. Proceedings of the National Academy of Sciences, 84(23), 8583-8587.

Dolin, R., Graham, B. S., Greenberg, S. B., Tacket, C. O., Belshe, R. B., Midthun, K., ... & Karzon, D. T. (1991). The safety and immunogenicity of a human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) recombinant gp160 candidate vaccine in humans. Annals of internal medicine, 114(2), 119-127.

McCarthy, M. (2003). AIDS vaccine fails in Thai trial. The Lancet, 362(9397), 1728. doi:10.1016/s0140-6736(03)14886-6 

Shiver, J. W., Fu, T. M., Chen, L., Casimiro, D. R., Davies, M. E., Evans, R. K., ... & Huang, L. (2002). Replication-incompetent adenoviral vaccine vector elicits effective anti-immunodeficiency-virus immunity. Nature, 415(6869), 331.

Rerks-Ngarm, S., Pitisuttithum, P., Nitayaphan, S., Kaewkungwal, J., Chiu, J., Paris, R., ... & Benenson, M. (2009). Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. New England Journal of Medicine, 361(23), 2209-2220.

Haynes, B. F., Gilbert, P. B., McElrath, M. J., Zolla-Pazner, S., Tomaras, G. D., Alam, S. M., ... & Liao, H. X. (2012). Immune-correlates analysis of an HIV-1 vaccine efficacy trial. New England Journal of Medicine, 366(14), 1275-1286.

S.G. Hansen, C. Vieville, N. Whizin, L. Coyne-Johnson, D. C. Siess, D. D. Drummond, A. W. Legasse, M. K. Axthelm, K. Oswald, C. M. Trubey, M. Piatak Jr., J. D. Lifson, J. A. Nelson, M. A. Jarvis, L. J. Picker, Effector memory T cell responses are associated with protection of rhesus monkeys from mucosal simian immunodeficiency virus challenge. Nat. Med. 15, 293–299 (2009).; S. G. Hansen, J. C. Ford, M. S. Lewis, A. B. Ventura, C. M. Hughes, L. Coyne-Johnson, N. Whizin, K. Oswald, R. Shoemaker, T. Swanson, A. W. Legasse, M. J. Chiuchiolo, C. L. Parks, M. K. Axthelm, J. A. Nelson, M. A. Jarvis, M. Piatak Jr., J. D. Lifson, L. J. Picker Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine.Nature 473, 523–527 (2011)’; S. G. Hansen, M. Piatak Jr., A. B. Ventura, C. M. Hughes, R. M. Gilbride, J. C. Ford, K. Oswald, R. Shoemaker, Y. Li, M. S. Lewis, A. N. Gilliam, G. Xu, N. Whizin, B. J. Burwitz, S. L. Planer, J. M. Turner, A. W. Legasse, M. K. Axthelm, J. A. Nelson, K. Früh, J. B. Sacha, J. D. Estes, B. F. Keele, P. T. Edlefsen, J. D. Lifson, L. J. Picker, Immune clearance of highly pathogenic SIV infection. Nature 502, 100–104 (2013)

Hansen, S. G., Marshall, E. E., Malouli, D., Ventura, A. B., Hughes, C. M., Ainslie, E., ... & Legasse, A. W. (2019). A live-attenuated RhCMV/SIV vaccine shows long-term efficacy against heterologous SIV challenge. Science translational medicine, 11(501), eaaw2607.

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