바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

아스트라제네카(Astrazeneca)가 경구용 ‘PCSK9 저해제’를 사들였다. 내년에 가족성 고콜레스테롤혈증(Familial Hypercholesterolemia)을 대상으로 임상을 시작할 예정이다. 지금까지 심혈관계 질환에서 시판된 PCSK9 저해제는 모두 항체의약품으로, 경구투여가 가능한 약물은 없다.

아스트라제네카는 지난 17일(현지시간) 도그마 테라퓨틱스(Dogma Therapeutics)가 개발한 경구 투여용 PCSK9 저해제를 라이선스인 했다고 밝혔다. 아스트라제네카는 도그마에게 계약금과 향후 개발 및 상업화 마일스톤에 따라 추가 금액을 지급한다. 단 구체적인 금액은 공개하지 않았다.

민 판갈로스(Mene Pangalos) 아스트라제네카 부사장은 “PCSK9가 저밀도 지방단백질(LDL)의 농도를 낮추는데 검증된 타깃이지만 이를 억제하는 저분자화합물(Small Molecule)을 개발하는 것은 어려웠다"며 "이번 도그마와의 계약을 통해 경구 투여가 가능한 최초의 PCSK9 저해제를 개발할 것”이라고 말했다.

가족성 고콜레스테롤혈증은 LDL 농도를 조절하는 PCSK9이 유전적 결함으로 과발현해 발생한다. PCSK9은 간 세포(Hepatocyte)가 혈액으로부터 LDL을 흡수하는 LDL 수용체의 작용을 방해한다. 그로 인해 혈중 LDL 농도가 높아져 심혈관질환을 유도한다.

현재 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제로 PCSK9 항체가 처방되고 있다. 사노피(Sanofi)-리제네론(Regeneron)의 ‘알리로쿠맙(Alirocumab, Praluent)’과 암젠(Amgen)의 '에볼로쿠맙(Evolocumab, Repatha)' 등이 있다. 두 PCSK9 항체는 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 혈청 LDL 농도를 위약군 그룹 대비 약 30% 감소시켜 2015년 FDA로부터 시판허가를 받았다. 이후 심장병, 뇌졸중 등으로 적응증이 확대됐다. 다만 피하투여 제형으로 가격이 비싸다는 단점이 있다.

도그마는 이러한 한계점을 극복하기 위해 경구투여 약물을 개발했다. 도그마는 찰스 리버(Charles River), 비바바이오텍(Viva Biotech)과 컴퓨터화학, 구조생물학 등 부분에서 파트너십을 진행해 히트(Hit)를 발굴했다. 도그마는 고해상도의 엑스레이 구조 기반 디자인 방법을 이용해 PCSK9의 결합 포켓(Binding Pocket)에 직접 결합하는 저분자화합물을 개발했다고 설명했다. 해당 PCSK9 저해제가 피코몰(Picomolar) 수준의 높은 결합력(affinity)을 가진다는 설명이다.

브라이언 허바드(brian Hubbard) 도그마 대표는 “우리는 PCSK9 저해제의 LDL 농도 감소 효과와 안전성에 대한 충분한 자료를 확보했다”고 말했다.

한편 PCSK9 저해제에 반응하지 않는 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 치료 하기 위한 임상 개발도 이루어지고 있다. 리제네론은 지방분해효소를 억제하는 ANGPTL3(Angiopoietin-Like 3) 타깃 항체 ‘에비나쿠맙(Evinacumab)’을 개발했다. ANGPTL3의 기능을 억제해 지방분해를 촉진함으로써 LDL의 농도를 낮추는 것이 전략이다.

가족성 고콜레스테롤혈증 환자 대상 임상3상서 위약 그룹대비 에비나쿠맙 투여 그룹에서 LDL 수치가 47% 감소했다. FDA는 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제로 에비나쿠맙의 우선심사를 승인했으며, 최종 시판 여부는 내년 2월 발표 예정이다.