바이오스펙테이터

최용빈 객원연구원

지난 수년간 항 PD-1/PD-L1 단일클론항체 및 항 CTLA-4 단일클론항체로 대표되는 항체 기반 면역관문억제제 치료는 항암치료의 패러다임을 가히 혁신적으로 바꾸어 놓았다. 하지만 면역관문억제제 치료는 암종에 따라 매우 상이한 반응률을 보이며, 일부 암종의 경우 50% 이상의 환자가 면역관문억제제(ICI) 치료 효과를 보지 못하는 것으로 보고되어 있다. 이에 따라 면역관문억제제 치료의 반응률에 영향을 미치는 여러 요인을 밝히고자 하는 노력이 활발히 이루어져 왔는데, 종양 내 PD-1 및 PD-L1 발현 정도, 종양변이부담(Tumor mutation burden, TMB), 종양 내로의 세포 독성 T세포 및 자연살해세포의 투과능(T/NK cell infiltration) 등이 면역관문억제제 치료의 효능 및 예후에 있어 중요한 요인으로 보고되었다.

종양에서의 이들 특성과 더불어 최근에는 장내 마이크로바이옴(Gut microbiome)이 면역관문억제제의 효능에 중요하게 관여한다는 보고가 지속적으로 이루어지고 있다. 우선 장내 미생물이 면역관문억제제의 작용에 매우 중요하게 관여한다는 사실은 2015년 Science지에 게재된 두 편의 논문에서 처음 보고되었다.

이 중 첫번째 논문에서는 항생제를 투여 받은 실험동물 및 무균(Germ-free) 실험동물에서 항 CTLA-4 면역관문억제제의 효능이 크게 감소함과 더불어 박테로이데스(Bacteroides) 속의 두 종의 장내 미생물인 B. thetaiotaomicron 및 B. fragilis 가 T세포의 활성화 및 인터페론 감마(Interferon-γ, IFN-γ) 및 TNF-α 등 염증성 사이토카인의 발현 증가를 통해 면역관문억제제의 효능을 촉진함을 보고하였다[1]. 더불어 같은 날 Science지에 게재된 두번째 논문에서는 동일한 유전 특성을 가지고 있으나 서로 다른 장내 마이크로바이옴을 가지고 있는 실험동물에서 항 PD-L1 면역관문억제제의 효능이 다르다는 사실과 더불어 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속의 미생물이 CD8 T세포의 IFN-γ 발현 및 종양 내 수지상세포의 항원 제시 수용체인 MHC-ii의 발현을 증가시킴으로써 항 PD-L1 면역관문억제제의 효능을 촉진함을 보고하였다[2].

장내 마이크로바이옴이 항암 면역반응을 조절함으로써 면역관문억제제의 효능에 직접적으로 관여한다는 실험적 발견과 더불어 이후 암 환자들을 대상으로 진행된 연구에서 장내 마이크로바이옴이 암 환자들의 면역관문억제제 치료에 대한 반응률과 연관되어 있음이 추가로 보고되었다. 우선 2017년 Neoplasia지에 게재된 연구에 따르면 항 PD-1 면역관문억제제인 옵디보(Opdivo; Nivolumab, BMS)와 항 CTLA-4 면역관문억제제인 여보이(Yervoy; ipilimumab, BMS)의 병용요법에 대해 반응한 흑색종(Melanoma) 환자들과 그렇지 못한 환자들의 장내 마이크로바이옴의 조성이 다르며, 박테로이데스 속의 B. thetaiotaomicron 및 피컬리박테리움(Faecalibacterium) 속의 F. prausnitzii가 면역관문억제제의 반응률과 높은 상관성을 보임을 보고하였다[3]. 더불어 2018년 Science지에 게재된 두 건의 논문에서 흑색종 환자들의 항 PD-1 면역관문억제제에 대한 반응률이 장내 마이크로바이옴과 연관되어 있음을 추가로 보고함으로써 장내 마이크로바이옴이 면역관문억제제의 작용에 미치는 중요성을 확인하였다[4,5].

어떻게 장내 미생물이 면역관문억제제의 작용을 촉진하는가...