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인벤티지랩, "미립구 기반 장기지속형 DDS 개발"

입력 2018-03-19 06:13 수정 2018-03-19 17:17

바이오스펙테이터 이은아 기자

'차세대 고분자 필러 → 동물의약품 → 만성ㆍ난치성 장지기속형 주사제' 단계별 상용화 전략, "제조시설 GMP 승인 및 필러 4등급 의료기기 임상승인, 심장사상충 예방약 허가 진행단계".."장기지속형 비만, 치매, 면역증강제 등 개발 계획"

“형상제어는 미립구 기반 장기지속형 의약품을 개발하는데 중요한 요소다. 미립구의 균일한 크기와 모양이 약물방출제어에 직접적인 영향을 미치기 때문이다. 인벤티지랩은 기계공학적인 방법을 도입해 미립구 제작기술 ‘IVL-PPFM'을 개발했다. 기존 방법보다 입자 크기의 분산이 낮으며 형상제어가 용이하다. 체화과정이 필요없어 수득율도 높다.”

김주희 인벤티지랩 대표가 말하는 고분자 약물전달기술 ‘IVL-PPFM'의 강점이다. 경기도 성남시 중원구에 위치한 인벤티리랩은 약물제조, 제제연구, 임상, 허가전략 등 각 분야 전문가들이 모여 2015년 5월 설립한 차세대 약물전달기술 전문기업이다.

인벤티지랩은 IVL-PPFM 기술을 적용해 미용 의료기기, 심장사상충 동물의약품, 장기지속형 의약품 개발로 단계적으로 기술을 상용화하는 전략을 내세우고 있다. 미립구 제조시설을 직접 설비, 구축해 지난해 12월 식품의약품안전처로부터 IVL-PPFM을 적용한 필러 제조시설에 대한 GMP 승인을 획득하고 4등급 의료기기 임상시험 승인도 받았다. 심장사상충 예방을 위한 동물의약품도 개발해 해외 마케팅에 주력하고 있다. 모두 설립 2년 반 만에 이뤄낸 성과다.

다음 단계는 장기지속형 주사제 의약품 개발이다. 인벤티지랩은 레드오션 분야보다는 소외되거나 반드시 개척이 필요한 만성, 난치성질환, 삶의 질을 높여주는 라이프사이클(life cycle) 의약품 개발에 주력한다. IVL-PPFM 약물전달기술을 적용해 안전성이 검증된 기존 약물의 효능을 오랫동안 지속시키거나 리포지셔닝을 통해 가치를 높인 장기지속형 주사제 개량신약을 만드는 것이 목표다. 비만, 당뇨, 탈모, 치매, 면역증강제, 항암 면역요법 등 다양한 분야로 확장할 계획이다.

김 대표는 “해외에서 우리 기술에 대한 관심이 많다. 임상, 허가직전 단계에서 해외 파트너링을 추진하고 있으며, 국내 제약사와도 공동개발을 협의 중에 있다. 앞으로 미립구 기반 약물전달기술 ‘IVL-PPFM’을 다양한 분야에 확장해나갈 것이다"고 자신했다.

차세대 약물전달기술력과 우수한 성과를 인정받아 인벤티지랩은 스마일게이트 인베스트먼트와 메가인베스트먼트로부터 누적 45억원 규모의 초기투자를 유치해 기술 및 비즈니스 모델을 고도화시켰다.

◇ 장기지속형 주사제 의약품 "약물방출제어가 핵심"

치매, 조현병, 당뇨병 등 난치성, 만성질환 환자는 매일 약물을 복용해야하는 번거로움이 있다. 환자가 약을 규칙적으로 복용하지 못할 경우 약효를 제대로 내기 어렵다. 약의 흡수패턴이나 용해도 등 물성 특징으로 인해 경구흡수가 어려운 경우도 있다. 전립선암 치료로 사용하는 호르몬조절 치료제가 그 예다. ‘장기지속성 주사제’는 이러한 문제점을 해결하기 위해 등장했다. 체내에서 약물을 원하는 부위에 서서히 방출함으로써 부작용은 최소화하고, 효능은 극대화시켰다. 환자의 편의성도 높였다.

장기지속형 약물전달기술(Drug Delivery System, DDS)은 크게 미립구(Microsphere), 결합형(Conjugation), 단백질 결정화(Crystallization) 등이 있다. 그중에서 인벤티지랩은 미립구 기반 기술로 장기지속형 주사제 의약품 개발에 도전한다.

미립구 기반 장기지속형 의약품으로는 다케다제약의 전립선암 치료제 ‘루프론데포(Lupron Depot)’, 노바티스의 말단비대증 치료제 ‘산도스타틴라르(Sandostatin LAR)’, J&J의 정신분열증 치료제 ‘리스페달 콘스타(Risperdal Consta)’, 아스트라제네카의 당뇨병 치료제 ‘바이두레온(Bydureon)’이 대표적인 예다. 연간 매출액 1조원을 웃돌며 글로벌 제약사의 효자품목으로 자리매김하고 있다. 국내에도 루프로렐린(leuprorelin)의 1개월 지속제형으로 대웅제약과 펩트론이 공동개발한 ‘루피어’, 동국제약의 ‘로렐린(Lorelin)’이 있다.

미립구 기반 DDS는 약 200μm 이하의 생분해성 고분자를 약물과 함께 구형 입자로 만들어 체내에서 서서히 약물이 방출되도록 제어하는 시스템이다. 의약품의 유효성분에 대한 변경이 없어 안정적인 약효를 유지할 수 있다. 주사제형으로 효과적인 개발이 구현되면 원하는 양을 정해진 시간동안 유지되도록 조절할 수 있어 부작용은 감소시키고 치료 효능은 극대화할 수 있다. 이러한 장점에도 불구하고 미립구 기반 DDS는 기술적 장벽이 높다. 제조공정도 까다로워 재현성 확보에 어려움이 많다. 대량생산도 개발시 큰 걸림돌로 꼽힌다. 장기지속형 미립구 기반 의약품 개발회사가 소수에 불과하고 후발업체의 진입이 어려운 이유다.

김 대표는 “고분자 미립구 기반 장기지속형 의약품 개발에서 약물방출제어는 필수적이다. 이를 위해 형상제어가 중요하다. 예전에는 대량생산을 중심으로 하는 미립구의 양적 향상에 집중했었다. 다양한 크기의 미립구가 혼재돼 있더라도 일단 많이 만들어내 분리하자는 것이다. 그러다보니 수율이 떨어졌고 사이즈 분포에 따라 함유하는 약물의 양이 달라 방출을 예측하기가 어려웠다”고 기존 기술의 한계점을 지적했다. 약물방출제어에 직접적인 영향을 미치는 미립구의 형사제어를 통해 질적 향상이 중요한 요소라는 설명이다.

현재 상용화되고 있는 미립구 제조방법으로는 용매증발법(용매추출법), 분무건조법 등이 있다. 용매증발법은 고분자 약물 혼합체를 용매에 용해시킨 후 유기용매를 증발시켜 고형화된 미립구를 제조하는 방식이다. 분무건조법은 생분해성 고분자와 약물을 용매에 용해시킨 후 용액을 일정 유량으로 분무하고 감압 건조해 미립구를 제조한다. 그러나 기존 방법의 큰 문제는 실험실 수준에서 확인한 공정변수와 규모의 상관관계가 미미해 대량생산시 양상 조건을 잡기가 어렵다는 것이다. 다양한 크기로 혼재돼있는 미립구를 균일한 크기로 고르는 체화과정에서 수율이 떨어지고 원재료가 손실되는 단점도 있다. 또한 제조 공정에서 미립구의 형상제어가 어려워 다양한 크기의 미립구가 만들어진다. 결과적으로 의약품 품질에 영향을 미치게 된다.

이러한 문제를 해결하기 위해 인벤티지랩은 기계공학적인 방법을 미립구 제조기술에 도입해 ‘Controllable Microsphere production Technology – IVL-PPFM’을 개발했다. 아주 작은 유체를 만들어 미세한 전자기적인 힘을 이용해 마이크로파티클(particle)을 형성하는 것이다. 그동안 이 기반 기술은 암, 감염병 등 질병을 진단하는 ‘랩온어칩(Lab-on-a-chip)’ 진단기기 개발에 활용됐다. 예를 들어 말라이아균에 감염된 적혈구를 2μm 미세채널 미세유체 기기에 통과시켜 적혈구 변형상태를 진단기준으로 활용하는 것이다. 이렇게 진단기기에 접목시켜 휴대 가능한 소형화, 다중 분석, 민감도와 정확도 개선, 자동화 측면에서 기술발전을 이끌었지만 다양한 분야로 기술이 넓게 적용되지 못했다.

김 대표는 “우리는 제어가 최적화된 기계공학적 기술을 미립구 제조기술에 도입했다. 융합 성격의 새로운 제조기술로 적용해 개발한 것이다. 그동안 이 기술을 진단 분야에서 사용했지만 산업화의 어느 정점에 머물러있었다. 이를 미립구 제조기술에 도입한 것은 우리가 처음이다. 제조기술에 대한 GMP 승인을 받은 것도 전세계 최초다”고 자랑했다.

◇ 미립구 기반 약물전달기술 ‘IVL-PPFM’ "형상제어가 핵심”

인벤티지랩이 기계공학적인 방법을 도입해 개발한 약물전달기술은 ‘IVL-PPFM(제어 최적화 정밀 미소구체 제조법, Precision Particle Fabrication Microsphere)’이다. IVL-PPFM은 100μm 이하의 관내에 유체의 흐름을 제어하는 방식으로 입자를 제어한다.

▲인벤티지랩 고분자 미립구 약물전달기술 'IVL-PPFM' (출처: 인벤티지랩 제공)

IVL-PPFM 기술로 제작한 미립구는 사이즈와 모양이 균일했다. 김 대표의 설명에 따르면 기존 미립구 제조법은 입자크기의 분산이 컸다면 인벤티지랩의 IVL-PPFM 기술은 형상제어가 용이하다. 미립구의 크기 분산도(CV)가 10% 이내로 낮으며, 형상이 일정하다. 균일한 크기의 미립구를 분리하기 위한 체화과정도 필요 없다. 수득율은 높이고 원재료 손실은 낮아진다.

IVL-PPFM 기술은 재현성도 높다. 기존방법으로 대량생산 할 때는 예측성이 떨어진다는 문제가 있었다. 생산할 때마다 약물을 담고 있는 미립구의 크기와 모양이 달라지니 심지어 다른 제제가 되는 경우도 많았다. 인벤티지랩은 제어가능한 변수(factor)를 이요해 제제를 최적화하기 때문에 재현성이 높다. 최종 결과를 얻는데 시간도 단축된다. 소규모 생산 장비로 적격생산이 가능하도록 최적화할 수 있어 시간과 비용도 줄이고 가격경쟁력 측면에서도 강점을 가진다는 것이 회사 측의 설명이다.

김 대표는 “IVL-PPFM 기술은 우수한 제어능력을 가진다. 특히 미립구의 형상제어가 가능하다. 균일한 모양이 마치 행성(planet)처럼 둥글다. 미립구의 형상은 의약품에 적용됐을 때 약효에 큰 영향을 미친다. 균일한 모양, 사이즈는 약물방출제어 능력을 증강시키고, 외부물질에 대한 염증반응(Foreign body reaction, FBR)도 최소화 할 수 있다”고 강조했다. 미립구의 크기에 따라 분해속도를 예측할 수 있기 때문에 주입 초기 과도한 약물방출억제 조절이 가능하다는 의미다.

▲IVL-PPFM 기술을 이용하면 입자 사이즈의 분산이 낮고 형상이 일정하다 (그림: 인벤티지랩 제공)

IVL-PPFM은 지난해 11월 ‘BioChip Journal'의 커버레터에 소개됐다. 해당기술에 대해 인벤티지랩은 국내 특허등록에 완료했으며, 미국, 영국에도 해당국에 직접 특허를 출원했다.

신규 제조 기술에 대한 첫번째 사례인 만큼 인벤티지랩은 미립구 제조장비와 실험실 장비를 모두 직접 설비, 개발했다. 임상시험, 의료기기 생산을 위한 GMP 시설도 완공했다. 클린룸 Class 100수준으로 대규모 수처리 시설을 직접 설계 적용했다. 전 공정부터 주사제 생산 공정 기준에 맞게 멸균, 생산, 충정, 완제품 포장까지 진행하는 전체 생산과정이 가능하다. 지난 12월 인벤티지랩은 식품의약품안전처로부터 생체주입형 필러제조에 대해 4등급 의료기기 제조 및 품질관리기준(GMP) 적합 승인을 획득했다. 고분자 약물전달 플랫폼기술인 ‘IVL-PPFM’ 제조기술의 양산화를 공식적으로 인증 받은 셈이다.

◇ ‘미용 의료기기 → 동물의약품 → 만성·난치질환 의약품‘ 단계별 상용화전략

IVL-PPFM 기술은 적용 분야가 다양하다는 큰 장점을 가진다. 가장 먼저 인벤티지랩은 미용 의료기기 시장에 진입할 예정이다. 의약품을 개발하기 전에 플랫폼기술을 구현하고 공정 최적화를 완료하겠다는 전략이다.

주름이나 패인 흉터에 삽입하는 필러는 입자의 크기에 따라 체내 지속시간이 달라진다. 기존 히알루론산(HA) 필러는 관절액, 연골, 피부 등에 다량 존재하는 내인성 성분으로 거부반응은 적지만 볼륨 유지기간이 3~6개월로 짧다는 단점이 있다. 최근에는 이를 개선한 생분해성 고분자 파티클 필러(PPF) 시장이 각광받고 있다. 짧은 볼륨 유지기간은 늘리고 콜라겐 재생효과까지 나타낸다. 시판허가를 받은 해외제품으로는 스컬트라, 에스테필, 엘란쎄 등이 있다.

인벤티지랩은 IVL-PPFM 기술을 이용해 기존 필러에 사용되고 있는 생분해성 고분자 성분으로 입자를 제조한다. 기존 제품보다 훨씬 균일한 크기와 모양을 갖춘 입자 형태를 보였다. 동일 농도의 생분해성 고분자 PCL(Polycaprolactone)을 사용해 기존 미립구 제조방법으로 비교분석도 했다. 그 결과 IVL-PPFM로 제조한 입자의 크기가 더 작고 크기 분산도 좁게 분포했다. 이러한 결과를 바탕으로 인벤티지랩은 생분해성 고분자 입자 기능성 필러 ‘IVL-MD-F0001'를 개발했다.

김 대표는 “필러 입자가 매끄럽고 균일할수록 자연스러운 볼륨감을 만든다. 고분자 입자로 만든 IVL-MD-F001는 볼륨 유지기간을 2년 이상으로 늘리고 입자가 피부 진피층에서 자극하면서 콜라겐 재생 효과도 유도해 자연스러운 볼륨감이 생성되도록 개선됐다. 기존 고분자 입자 필러 대비 우수한 품질력과 편리함으로 시장의 기대가 크다”고 자신했다.

IVL-MD-F0001은 지난 2월 국내 4등급 의료기기에 대한 임상시험계획(IND) 승인을 받아, 이후 임상을 통해 인체 내에서 안전성과 유효성을 평가하게 된다. 그는 “이번 임상을 통해 자체 플랫폼기술을 이용한 제품의 안정성을 입증하고, 의료기기 및 의약품의 높은 허가 규제장벽을 넘어 기술 상용화를 가시화할 것이다”고 밝혔다.

인벤티지랩은 동시에 동물용의약품 시장 진출도 꾀하고 있다. 시장 규모가 큰 반려견 심장사상충 예방주사제에 주력한다. 심장사상충은 모기를 통해 전염되는 실처럼 생긴 기생충이다. 학명은 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis)로 주로 개나 고양이를 감염시킨다. 일반적인 기생충은 숙주에 감염되면 알을 낳지만 심장사상충은 자신의 축소판인 마이크로필라리아(microfilaria)를 낳아 숙주의 혈관 속으로 내보내면서 울혈성 심부전과 같은 질환을 일으킨다. 심한 경우 사망까지 초래한다.

심장사상충 예방약은 먹거나 바르는 한 달 제형 제품이다. 이 약은 동물병원에서 처방받아야 하기 때문에 한달에 한번씩 병원을 방문해야하는 불편한 점이 있다.

김 대표는 “우리는 IVL-PPFM 기술을 적용해 3개월짜리 심장사상충 예방약 주사제를 개발했다. 투여편의성 뿐만아니라 안전성도 확보했다. 약효를 발휘할 수 있는 최소 유효농도가 유지기간동안 안정적으로 방출되도록 디자인했다”면서 “놀라운 점은 약물 농도에 따라 혈중 농도가 변하는 효과도 확인했다. 즉 IVL-PPFM 기술로 정교하게 약물방출 제어를 할 수 있다는 의미다”고 강조했다. 실제로 동물의약품 개발을 통해 플랫폼기술을 검증한 셈이다.

현재 인벤티지랩은 동물사상충 예방약 허가를 진행 중이며 해외 마케팅에 집중하고 있다. 지난 3월 5일부터 7일까지 미국 라스베가스에서 열린 ‘미국서부수의학회(West Vetarinary Conference, WVC)' 부스 전시에 참여해 장기지속형 심장사상충 예방약과 플랫폼기술을 해외에 소개했다. 그는 “이번 학회 참석을 통해 시장의 반응이 뜨거운 것을 직접 눈으로 확인했다. 우리의 장기지속형 약물방출기술에 대한 자부심을 가져도 되겠다는 확신도 들었다”고 자신했다.

인벤티지랩은 만성, 난치성질환 치료제를 비롯해 삶의 질을 높여주는 라이프사이클(life cycle) 치료제로도 기술을 확장하고 있다. 비만, 당뇨, 탈모, 치매, 면역증강, 항암 면역요법 등 다양한 분야에서 장기지속형 주사제 개량신약을 개발하고 있다.

▲인벤티지랩 파이프라인 (회사 홈페이지)

◇ 규제 중심의 개발전략으로 우수한 실행력

인벤티지랩은 미용 의료기기→ 동물의약품 → 만성·난치성질환 장기지속형 주사제 의약품 개발로 단계적으로 기술을 상용화하려는 전략이다. 가장 먼저 필러를 통해 플랫폼기술을 구현 및 최적화 공정을 거친 후, 동물의약품으로 기술 적용 약물에 대한 검증을 받고 만성·난치성질환 의약품 개발로 확대해 나간다는 것이다.

신규 제조기술로 약물전달기술 시스템에 도입해 미립구 제조장비, 실험실 장비도 모두 직접 설비, 개발했다. 식약처로부터 4등급 의료기기 GMP 승인과 전체 공정 구축을 완료했으며, 차세대 고분자 필러 ‘IVL-MD-F0001’의 임상시험도 돌입할 예정이다. 장기지속형 심장사상충 동물의약품도 개발해 허가 진행단계에 있다. 모두 회사설립 2년 반 만에 이뤄낸 성과다.

이러한 우수한 실행력에는 규제 중심의 의약품 개발을 위한 전략수립이 선행됐다. 김 대표는 “의약품, 의료기기 개발을 위해 일정을 효과적으로 진행하고 최단기간동안 안전하고 유효성 높은 의약품을 제품화하는 것이 목표다. 이를 위해 무엇보다 정교하고 효과적인 전략수립이 필수적이다. 허가전략, 임상 디자인 등을 먼저 수립한 후 필요한 연구를 진행하고 있다. 시간·경제적인 측면에서 효율성을 극대화하는 방향으로 연구개발을 수행할 수 있다”고 말했다.

인벤티지랩의 기술은 그 확장성에 개발 역량을 집중할 계획이다. 그는 “아직도 개척할 분야가 많다. 모두가 뛰어들고 있는 레드오션 분야보다는 반드시 개척이 필요하고 기술적 적용과 전략이 소외된 만성, 난치성질환 의약품 개발에 주력할 것이다. 안전성이 검증된 기존 약물의 가치 재발견 및 재조명을 통해 기존 가치를 높인 장기지속형 주사제 개량신약을 만드는 것이 목표다”고 비전을 제시했다.

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