본문 바로가기

바이오스펙테이터

기사본문

[남궁석의 신약연구史]후발 리피토, 매출1위 된 과정

입력 2018-12-12 15:49 수정 2019-01-10 16:04

남궁석 SLMS 대표

스타틴을 찾아서⑤ 'best-in-class' 리피토(아토바스타틴)은 어떻게 세계에서 가장 잘 팔리는 약이 됐나

최초의 스타틴이 우여곡절끝에 개발되어 유전성 고콜레스테롤증 환자를 대상으로 콜레스테롤 감소 효과를 보여준 것은 1980년대 중반이었다. 그러나 스타틴이 지금과 같은 블록버스터 의약품이 되기 위해서는 유전성 고콜레스테롤증 환자 이외에도 스타틴에 의한 혈중 콜레스테롤의 감소가 유전성 고콜레스테롤증이 아닌 일반적인 심혈관 질환 환자에게서 심혈관 질환의 위험도를 낮추어준다는 것을 보여주는 구체적인 증거가 필요했다. 이번 연재에서는 1980년대에 처음 개발되기 시작한 스타틴이 어떻게 현재의 블록버스터 의약품의 위치에 이르렀는지 그 과정을 알아보도록 하자.

심바스타틴과 4S 연구 : 심혈관 질환자의 사망률을 스타틴이 막아줄 수 있을 것인가?

최초의 상업화된 스타틴인 로바스타틴이 1987년 FDA로부터 승인을 얻은 이후에 여러가지 스타틴이 출현했다. 스타틴 연구를 개척하였으나, 과도한 우려 때문에 최초의 스타틴을 출시하는데 실패한 산쿄는 브리스톨-마이어-스큅스(Bristol-Myers-Squipps)와 손잡고 새로운 프라바스타틴(Pravastatin)이라는 이름의 스타틴을 개발하게 되었고, 이것은 ‘프라바콜’(Pravachol)이라는 이름으로 출시되게 되었다.

한편 초기 스타틴 시장의 선두는 머크가 로바스타틴 이후에 개발한 새로운 스타틴인 심바스타틴(Simvastatin)이 가지게 되었다. 심바스타틴은 로바스타틴보다 좀 더 좋은 활성을 나타냈으며, 조코(Zocor)라는 상품명으로 1992년 발매되었다.

심바스타틴 뿐만 아니라 스타틴이라는 클래스의 의약품을 블록버스터 의약품의 대열로 올려놓은 시발점이 된 것은 머크에 의해서 스칸디나비아에서 1990년대 초에 실시된 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구(Scandinavian Simvastatin Survival Study)였다. 기존의 스타틴에 대한 임상 연구는 주로 유전성 콜레스테롤 과다증 환자를 대상으로 진행되었다. 그러나 심혈관 질환 위험군과 같은 광범위한 환자군에서 스타틴이 그 위험도를 낮추어줄 수 있다는 것이 입증되면 스타틴과 같은 HMG 환원효소 억제제의 시장규모는 비약적으로 증가할 것이기 때문이다.

1987년 협심증 혹은 심근경색 병력을 가진 4444명의 환자(5.5-8.0mmol/L 의 혈중 콜레스테롤 농도를 가진)를 대상으로 절반은 플라시보를, 다른 절반은 심바스타틴을 투여하고 약 5.4년동안 추적 관찰을 하였다. 그 결과 혈중 전체 콜레스테톨과 LDL 콜레스테롤은 대조군에 비해서 25%와 35% 낮은 수치였으며, 사망률은 30% 저하되었다. 궁극적으로 6년 동안 100명의 환자를 심바스타틴으로 치료하였을때 치료하지 않았을때보다 4명의 사망을 막을 수 있었고 7명의 심장마비를 감소시켜 준다는 것으로 요약될 수 있을 것이다. 이 결과는 1994년 Lancet에 게재되었고, 스타틴과 심혈관 질환 발생과의 관계, 그리고 인위적인 혈중 콜레스테롤의 감소가 심혈관 질환 위험군에서 사망률을 낮춰준다는 결정적인 증거를 보여주었다[1].

프라바스타틴과 WOSCOPS 연구 : 스타틴의 심근경색 병력이 없는 사람을 대상으로 한 예방 효과

연이어 1995년에 발표된 WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study Group)의 연구에서는 아직 심근경색을 일으킨 적이 없는 혈중 콜레스테롤 농도가 높은 환자(272±23 mg per deciliter)를 대상으로 매일 40mg의 프라바스타틴을 투여하여 5년 동안 추적연구를 수행한 결과가 보고되었다[2]. 프라바스타틴은 산쿄가 머크의 로바스타틴 개발 이후에 다시 스타틴 개발을 재개하여 BMS(Bristrol Myers-Squipps)와 공동개발한 스타틴이었다.

6000명의 중년 남성을 대상으로 한 임상시험에서 투여군은 LDL 콜레스테롤 수준이 26% 낮아졌으며, 심혈관 질환에 의한 사망 위험율은 32% 감소하였고, 모든 종류의 사망의 경우 사망 위험율은 22% 감소하였다. 이것으로써 아직 심근 경색을 일으킨 적이 없는 환자를 대상으로 한 예방적인 스타틴의 사용의 경우도 효과적으로 스타틴이 심혈관 질환에 의한 사망률을 낮출 수 있다는 결과가 나왔다.

4S연구와 WOSCOPS연구는 스타틴이 실제로 LDL 콜레스테롤 수준을 낮추어 주는 것 뿐만 아니라 심혈관 질환으로의 사망률을 낮추어준다는 것을 실증함으로써 그동안 논란이 되던 과연 콜레스테롤이 죽상경화와 심근경색의 위험요인인가에 대한 오랜 논쟁을 실질적으로 종식시켰고, 스타틴이 심근경색 환자뿐만 아니라 폭넓은 대상의 환자를 대상으로 예방목적으로 사용될 수 있다는 것을 보임으로써 스타틴이 블록버스터 약물로 등장하는데 결정적인 역할을 했다.

아토바스타틴(Atorvastatin)은 어떻게 세계에서 제일 잘 팔리는 약이 되었나

최초로 시장에 판매된 스타틴은 머크의 로바스타틴이었지만, 실제로 시장에서 블록버스터 의약품의 위치에 처음 올라선 것은 머크의 심바스타틴(상품명 조코 Zocor)과 BMS의 프라바스타틴(상품명 프라바콜 Pravachol )이었다. 그러나 궁극적으로 스타틴 시장의 선두를 차지하고, 인류 역사상 가장 많은 매출액을 창출한 약은 워너-램버트(Warner-Lambert)가 개발하고 화이자(Pfizer)가 판매한 아토바스타틴(Atorvastatin, 상품명 리피토 Lipitor)였다. 어떻게 후발주자였던 아토바스타틴이 선두주자를 누르고 스타틴 시장의 왕좌를 차지하게 되었을까?

아토바스타틴은 워너-램버트의 화학자였던 브루스 로스(Bruth Roth)를 중심으로 하여 개발되었다. 워너-램버트는 사실 스타틴의 시장의 후발 주자였다. 이미 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴을 비롯한 복수의 곰팡이 유래의 HMG 환원효소 저해제가 발견되어 있는 상태였다. 그러나 1980년대 초만 하더라도 아직 곰팡이 유래의 스타틴이 암을 유발할지 모른다는 의심이 아직 완전히 해소되지 않은 상태였다.(지난 연재에서 산쿄에서 고용량의 컴팩틴을 개에서 투여하여 암이 발생하여 컴팩틴의 개발이 중단되고, 산쿄는 스타틴을 맨 처음 시장에 출시할 기회를 걷어차버렸다는 것을 생각해보자) 따라서 HMG 환원효소의 활성을 그대로 가진 새로운 합성화합물을 개발하려는 것이 후발주자인 워너-램버트의 전략이었다[3].

미생물 유래의 스타틴의 화학구조를 보면 위쪽에 존재하는 메발로노락톤(mevalonolactone)이 존재하고, 이는 HMG 환원효소의 기질인 HMG-CoA과 구조적으로 유사하다. 그러나 그 아래쪽에 존재하는 복잡한 핵사하이드로나프탈렌(hexahydronaphalene) 구조는 과연 활성에 기여하는지 잘 알 수 없었다. 그러나 머크의 선행 연구에서 이 부분을 좀 더 간단한 구조로 바꾸어도 자연물 유래의 스타틴에 비견될 활성이 나온다는 것을 확인하였고, 브루스 로스는 피롤 기반의 링 구조로 핵사하이드로나프탈렌기를 치환하여 HMG 환원효소의 저해제를 찾고자 했다.

▲그림 1 : (좌) 기존의 미생물 유래의 스타틴. 공통적으로 HMG 환원효소의 기질과 구조적으로 유사한 메발로락톤이 존재하고 아래쪽에는 헥사하이드로나프탈렌 구조가 존재한다. 머크의 연구결과는 이 헥사하이드로나프탈렌을 좀 더 간단한 구조로 바꿀 수 있다는 것을 보여주었고, 워너-램버트의 연구자들은 피롤 기반의 템플리트를 이용하여 자신 고유의 합성 스타틴을 개발하고자 하였다.

피롤 기반의 템플리트에서 플루오르와 이소프로필기로 치환하여 얻은 화합물은 HMG 환원효소에 대한 IC50이 0.5uM 정도로 기존 자연 화합물 유래인 심바스타틴의 0.026uM에 비해서 훨씬 못 미치는 것이었다. 왜 피롤 기반의 템플리트로부터 유도된 화합물은 머크에서 이용한 비스페닐 템플리트에서 유도된 화합물에 비해서 낮은 활성을 보일까? 이 차이는 두 개의 화합물을 서로 겹쳐서 화합물의 구조를 비교해 봄으로써 힌트를 얻을 수 있었다. 머크의 비스페닐 템플리트에서 유도된 화합물은 아래쪽에 메틸기가 존재하지만, 피롤 기반의 템플리트에는 아무것도 없었다. 따라서 피롤의 아래쪽에 뭔가 작용기가 필요하다는 결론을 얻게 되었다. 피롤의 3, 4위치에 할로겐 화합물을 치환함으로써 IC50 이 0.028uM로 낮아진 심바스타틴과 거의 유사한 수준의 저해력을 가진 화합물을 얻게 되었다. 이것이 약물의 리드 컴파운드로 사용될 수 있을까? 유감스럽게도 이 화합물은 전임상 연구 과정에서 독성 때문에 더이상 약물로써 개발할 수 없다는 것이 판명되었다.

피롤의 3,4 위치에 할로겐 대신 좀 더 덩치가 큰 작용기를 붙이는 유도체의 합성이 시도되었다. 궁극적으로 가장 활성이 좋은 화합물은 피롤의 3, 4 위치에 페닐기와 페닐카바모일기가 붙은 화합물이었으며, 이 화합물은 기존의 심바스타틴에 비해서 높은 저해 활성(0.007uM 의 IC50)을 가졌다.

▲그림 2. 아토바스타틴 (Atorvastatin)의 탄생 과정. 아토바스타틴은 HMG-CoA와 구조적으로 유사한 메발로락톤기는 유지한채, 이를 피롤기로 대체하고 이의 유도체를 만드는 과정에서 탄생하였다. 처음 얻어진 리드 컴파운드는 HMG 환원효소에 대한 저해능이 IC50 기준 0.5M 정도로 매우 낮은 편이었으나, 피롤의 3,4번 위치에 페닐 및 페닐카바모일기 등 덩치큰 방향족 잔기를 붙임으로써 0.007M 의 매우 높은 저해능을 가지게 되었다.

그러나 워너-램버트에서 전임상 연구를 마치고 임상시험에 진입할 시점인 1989년에는 이미 시장에 복수의 스타틴이 발매되어 있는 상태였다. 그리고 아직 4S 연구 등의 결과가 나오지 않은 상태에서 과연 스타틴이 혈중 콜레스테롤 농도를 저해하고 심혈관 질환의 위험요소를 낮출 수 있다는 확신이 부족한 상태였다. 이런 상황에서 후발주자인 아토바스타틴의 임상 개발을 진행할지는 그리 쉬운 결정이 아니었다.

그러나 토끼나 설치류 등을 이용한 전임상 단계의 동물실험에서 기존의 천연물 유래 스타틴에 비해서 아토바스타틴의 효과가 탁월하다는 결과들이 속속 도출되었고[4], 이에 힘입어 자원자를 대상으로 한 임상 1상이 개시되었다. 22명의 워너-램버트 직원을 대상으로 한 임상시험에서 일일 80mg의 아토바스타틴을 투여받은 사람들의 혈중 LDL 콜레스테롤 농도는 대조군에 비해서 무려 60% 이상 감소되었으며, 이는 기존에 보고된 어떤 스타틴보다도 강력한 효과였다[5]. 이러한 결과에 힘입어 추진된 후속 임상개발 단계에서 아토바스타틴의 효과는 재차 검증되었다.

그러나 이미 시장을 선점하고 있는 머크의 조코(ZOCOR)와 경쟁하기 위해서는 좀 더 강력한 자금력을 갖춘 다른 제약회사와의 협력이 필요했다. 워너-램버트는 화이자(Pfizer)와 아토바스타틴을 공동판매하기로 1996년 합의했고, 1997년 FDA의 판매 허가가 난 이후 아토바스타틴은 리피토(LIPITOR)라는 이름으로 판매되기 시작하였다.

그러나 단순히 화이자의 자금력 만으로는 이미 시장의 선두주자를 차지한 조코의 아성을 무너뜨리기는 힘들었다. 이들은 후발주자인 리피토가 조코에 비해서 더 나은 효과를 가진다는 것을 보여주어야만 했다. 화이자는 리피토와 다른 스타틴과의 비교 임상시험을 기획하였다. 이미 시장에 나와 있는 다른 스타틴과 아직 시판되지 않았던 리피토와의 비교 임상시험은 후발주자가 가질 수 있는 강점인 셈이다. 화이자는 리피토가 다른 스타틴에 비해서 혈중 LDL 콜레스테롤을 낮춘다는 것을 마케팅에 매우 잘 활용하였다(물론 이것은 LDL 콜레스테롤의 수준을 낮춘다는 것이며, 이것이 실질적으로 심혈관 질환의 위험수준을 유의적으로 낮춘다는 것은 아니었다). 그리고 리피토는 다른 스타틴에 비해서 높은 투여량인 일일 80mg의 투여를 허가받은 것도 리피토의 안전성에 대해서 더 많은 신뢰를 받게 만든 심리적인 요인이 되었다[6].

그리하여 리피토는 1997년 시장에 출시된 이후 빠르게 스타틴의 시장을 잠식하여 블록버스터 의약품의 위치를 차지하게 되었다. 1998년 리피토는 전체 스타틴 시장의 18% 를 차지하여 업계 2위의 위치를 차지하게 되었고, 2000년에는 1위를 차지하였고, 2003년에는 미국 전체 의약품시장에서 1위를 차지하게 되었다. 워너-램버트는 2000년 화이자에 900억 달러라는 제약업계 사상 가장 큰 M&A를 통하여 인수되었다. 리피토는 1997년부터 2012년 특허가 만료되기까지 1250억 달러의 매출을 기록하여 역사상 가장 많은 매출을 올린 약이 되었다.

아토바스타틴과 다른 스타틴의 복합체 구조

여기서 아토바스타틴이 다른 스타틴에 비해서 어떻게 더 높은 결합력을 가지게 되었는지를 단백질 복합체 구조를 통하여 잠시 살펴보도록 하자. 2002년 사이언스지에 개제된 HMG 환원효소를 저해하는 여러가지 물질의 복합체 구조를 통하여 스타틴이 어떻게 HMG 환원효소에 대한 저해력을 가지는지에 대한 분자적 기전을 알 수 있었다[7]. 즉, 컴팩틴에서 아토바스타틴, 그리고 후에 개발된 로슈바스타틴 (Rosouvastatin, 아스트라제네카에 의해서 크레스틴 Cretstin 이라는 상품명으로 팔리는)에 이르기까지, 원래 기질인 HMG-CoA와 유사한 부분은 동일하게 결합한다는 것을 알 수 있다. 그러나 이들의 추가적인 결합력을 결정짓는 부분은 그 외의 잔기로써, 아토바스타틴의 경우 리드 최적화 과정에서 부가된 페닐기와 페닐카바모일기가 추가적인 결합을 형성하여 좀 더 나은 결합력에 공헌하는 것을 알 수 있었다.

▲그림 3. 심바스타틴과 아토바스타틴의 HMG 환원효소에의 결합 구조. 심바스타틴 (노란색)과 아토바스타틴 (녹색) 의 HMG-CoA와 구조적으로 유사한 부분은 HMG 환원효소에 정확히 동일한 방식으로 결합한다. 그러나 아토바스타틴의 피롤 고리에 추가된 페닐기와 페닐카바모일기는 HMG 환원효소와 추가적인 결합을 유도하고, 결과적으로 심바스타틴 (IC50=22M) 에 비해서 좀 더 강한 결합 (IC50=7uM)을 가능케 한다.

본 연재에서 알아본 것처럼 스타틴, 특히 리피토가 ‘세계에서 제일 잘 팔리는 약’의 대열로 들어서개 된 것은 하루아침에 이루어진 것은 아니었다. 특히 시장을 약 10년 이전에 선점한 ‘First-in-Class’ 가 존재하는 상황에서도 ‘Best-in-Class’ 가 된다면 후발주자의 약점을 딛고서 시장의 선두주자가 될 수 있다는 점을 보여준 점에서 리피토의 역사가 제약산업계에 시사하는 바는 크다 하겠다.

다음 연재에서는 지금까지 알아본 스타틴에서 떠나 콜레스테롤 조절의 새로운 타겟으로 떠오른 PCSK9 이라는 단백질의 발견과정과, 이의 신약 타겟으로의 대두 과정을 알아보도록 하겠다.

참고문헌

1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet, 344(8934). doi:10.1016/s0140-6736(94)90566

2. Shepherd, J., Cobbe, S. M., Ford, I., Isles, C. G., Lorimer, A. R., Macfarlane, P. W., ... & Packard, C. J. (1995). Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, 333(20), 1301-1308.

3. Roth, B. D. (2002). 1 The Discovery and Development of Atorvastatin, a Potent Novel Hypolipidemic Agent. In Progress in medicinal chemistry (Vol. 40, pp. 1-22). Elsevier.

4. Auerbach, B. J., Krause, B. R., Bisgaier, C. L., & Newton, R. S. (1995). Comparative effects of HMG-CoA reductase inhibitors on apo B production in the casein-fed rabbit: atorvastatin versus lovastatin. Atherosclerosis, 115(2), 173-180.;Krause, Brian R., and Roger S. Newton. "Lipid-lowering activity of atorvastatin and lovastatin in rodent species: triglyceride-lowering in rats correlates with efficacy in LDL animal models." Atherosclerosis 117.2 (1995): 237-244.

5, Posvar, E. L., Radulovic, L. L., Cilla, D. D., Whitfield, L. R., & Sedman, A. J. (1996). Tolerance and Pharmacokinetics of Single-Dose Atorvastatin, a Potent Inhibitor of HMG-CoA Reductase, in Healthy Subjects. The Journal of Clinical Pharmacology, 36(8), 728–731. doi:10.1002/j.1552-4604.1996.tb04242.x

6. Simons, J. "The $10 billion pill holds the fries, please. Lipitor, the cholesterol-lowering drug, has become the bestselling pharmaceutical in history. Here’s how Pfizer did it. Fortune Mag 2003, Jan 20."

7. Istvan, E. S., & Deisenhofer, J. (2001). Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science, 292(5519), 1160-1164.

카카오스토리로 기사 공유하기