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에빅스젠, 4개 임상파이프라인 확보.."AIDS 임상 美확장"

입력 2019-09-17 14:08 수정 2019-09-30 21:51

바이오스펙테이터 조정민 기자

[탐방-업데이트]AIDS 2상, 아토피·망막변성·안구건조증 1상 진입.."진화된 세포투과 펩타이드(ACP) 플랫폼 기술로 신약효과↑”..기업공개도 가시화 예정

▲유지창 에빅스젠 대표.

에빅스젠이 2018년 에이즈(AIDS) 치료제 임상 2상 진입을 시작으로 노인성 황반변성, 안구건조증, 아토피 피부염까지 총 4개의 임상파이프라인을 확보하면서 플랫폼 기술을 바탕으로 기본기를 쌓아온 회사의 신약개발 행보가 구체화되고 있다.

임상 2상을 진행 중인 에이즈 신약 'AVI-CO-004'은 국내와 베트남에서 동시에 임상 2a상을 진행하고 있으며 VEGF-2를 선택적으로 억제하는 노인성 황반변성 치료제 ‘AVI-3207’은 작년 8월 국내에 이어 지난 6월, 호주 1상을 승인받았다.

경구용 항암제를 약물 재창출(Drug repositioning) 과정을 거쳐 개발한 안구건조증 치료제 'AVI-4015'와 아토피 피부염 치료제 'AVI-3307'는 지난 7월 국내 1상을 승인받았다. AVI-4015는 눈의 표면 염증 개선과 각막 손상 예방 효과를, AVI-3307는 손상된 혈관투과성을 정상화함으로써 염증인자의 조직 누출을 막아 증상을 완화하는 차별화된 기전을 가진다.

유지창 에빅스젠 대표는 "현재 임상에 진입한 파이프라인의 경우 안전성과 효능이 확인된 이후 내년부터 기술이전을 적극적으로 진행해 성과를 낼 것”이라고 밝혔다.

◇바이러스 NC단백질 타깃 AIDS신약 임상 美까지 확장

에빅스젠의 선두 파이프라인은 에이즈 치료제 ‘AVI-CO-004’로 현재 임상2a상을 진행 중이다. AVI-CO-004는 바이러스 입자가 유전정보를 패키징하는 단계에서 작용하는 NC(Nucleocapsid)단백질에 선택적으로 작용해 바이러스 RNA유전자와의 결합을 억제함으로써 HIV바이러스의 감염성을 결여시킨다.

전임상에서 세포 및 동물실험을 통해 뛰어난 항바이러스 효과와 감염억제력을 확인한 에빅스젠은 단회투여(1a) 및 다회투여(1b) 형태의 임상1상을 진행했다. 건강한 성인 남성 40명을 대상으로 진행한 단회투여 임상의 경우 대상자를 5개 군으로 나눠 단계적 용량 증가 형태로 안전성을 확인했다. 이어 다회투여 임상에서 역시 안전성에 문제가 없으며 혈액을 통한 약동학 분석 결과 용량 비례성이 존재하고 반복투여를 통한 항정상태가 유지되는 것을 관찰했다.

에빅스젠은 현재 국내와 베트남에서 임상2a상을 승인받아 연세대 세브란스병원 등 4개 기관에서 임상을 진행하고 있다. 총 36명의 HIV 감염 성인 남성을 대상으로 AVI-CO-004를 10일간 반복투여 하고 안전성과 내약성, 약동학적 특성 등을 평가한다.

회사 측은 “개발단계희귀의약품으로 지정됐기 때문에 임상2상 결과 확인 후에는 조건부 허가를 받아 국내 시장 진입이 가능하다”며 “기존의 치료제들과 다른 새로운 기전으로 높은 치료 효과가 높을 뿐 아니라 기존 치료제들과의 병용시에도 강력한 항바이러스 효과를 보이기 때문에 시장에서 경쟁력이 충분하다”고 설명했다.

유 대표는 “국내와 베트남에서 진행하는 임상을 미국까지 확장하기 위해 미국 식품의약국(FDA)과 Pre-IND 미팅을 준비하고 있다. 내년에 미국에서 임상 2상을 진행하는 것이 목표”라고 말했다.

◇VEGFR 표적 황반변성·아토피피부염 치료제 1상 진입

에빅스젠은 에이즈 치료제 개발 도중 발견한 연구 결과를 활용해 세포투과 펩타이드 기술 ‘ACP(Advanced Cell penetrating-Peptide technology)’를 개발, 플랫폼 기술로 구축했다. 세포투과 펩타이드는 5~30개의 아미노산으로 구성된 것으로 DNA, RNA, 단백질, 저분자화합물 등 다양한 물질(Cargo)을 세포 내로 전달할 수 있는 새로운 개념의 약물 전달 시스템이다.

기존의 세포투과 펩타이드 기술은 대부분 세포 내 침투과정에서 내포작용(Endocytosis)을 이용하는 반면, 에빅스젠의 ACP 기술은 내포작용과 동시에 세포막 직접 투과(direct penetration)가 가능하다. 회사 측은 “내포작용과 세포막 직접 투과 두 가지 경로를 모두 이용하기 떄문에 다른 CPP 기술과 비교해 우수한 세포 투과성과 조직 침투력을 가진 것을 확인했다. 또한 대다수의 약물이 투과하기 힘든 혈관-뇌 장벽(BBB)을 통과해 뇌 조직에도 물질이 분포하는 것을 관찰했다”고 말했다.

유 대표는 “ACP 기술을 통해 펩타이드의 전달력을 높일 뿐 아니라 기존의 주사제 형태를 점안제, 연고형태 등 환자의 편의성을 높인 제형으로 개발하는 것이 가능하다”고 말했다. 또한 그는 “자체적으로 발굴한 신약 후보물질 외에도 기존에 전달 등의 문제로 충분한 효능을 확인하지 못한 물질에 ACP 기술을 적용해 개량할 수 있을 것으로 기대한다”고 덧붙였다.

에빅스젠은 이러한 플랫폼 기술을 바탕으로 혈관내피성장인자 수용체(Vascular epithelial growth factor receptor, VEGFR)를 타깃으로 하는 저분자 펩타이드 후보물질을 노인성 황반변성과 아토피 피부염 치료제로 개발하고 있다.

유 대표는 “황반변성 치료제의 경우 기존의 항체 기반 치료제들은 생산가가 높은데다가 체내 중화 항체 생성에 따라 내성 발생 가능성이 있지만 에빅스젠이 개발 중인 ‘AVI-3207’의 경우 펩타이드이기 때문에 가격 경쟁력과 함께 기전에서 차별적인 경쟁력을 갖추고 있다”고 강조했다.

회사 측은 ACP 기술을 적용한 결과, CNV 황반변성 동물모델 실험에서 경쟁 약물 대비 현저하게 낮은 투여량으로도 유사한 효과를 가진 것을 확인했다고 밝혔다.

AVI-3207은 2018년부터 소수의 노인성 습성황반변성 환자를 대상으로 안전성을 평가하고 최대내약용량을 결정하기 위한 임상 1상을 서울대병원에서 진행하고 있다. 또한 올해 6월 호주에서 환자 대상 임상1상계획을 신청, 이를 승인받아 임상 진입을 준비 중이다.

에빅스젠은 VEGF 타깃의 펩타이드물질이 신생혈관 생성을 억제하는 동시에 손상된 혈관 장벽 및 투과성을 정상화함으로써 염증인자와 면역세포들의 조직 내 이동을 억제해 아토피 피부염 증상 개선에 효과가 있음을 확인하고 이를 치료제로 개발하고 있다.

염증 등 병리적 상황에서 VEGF 인자에 의해서 생성되는 신생혈관은 혈관 장벽이 허술해 혈관에서 조직으로의 삼출이 많이 발생한다. 이러한 삼출에 의해 혈액 내 면역세포, 염증인자들의 조직 내 이동이 증가하게 되고 이로 인해 가려움증, 발진 등의 증상이 나타나게 된다.

중요한 것은 현재 아토피 피부염 치료제로 주로 사용되는 스테로이드계 치료제의 경우 모든 혈관내피세포가 약물에 반응하는 것이 아니라 염증성 반응을 모두 제어하지 못하고 재발이 빈번하다는 것이다.

에빅스젠의 ‘AVI-3307’은 VEGF에 의한 혈관신생을 차단하고 염증 진행에 따라 과도하게 높아진 혈관내피세포의 투과성을 정상 수준으로 회복시킴으로써 혈액 내 염증인자 누출을 효과적으로 억제할 수 있다. 회사는 아토피 질환 마우스 모델 등에서 작용기전과 효력을 규명했는데 그 결과, 기존 스테로이드계 치료제 대비 1000배 이상 낮은 농도에서 유사 또는 우월한 효력을 나타내는 것을 확인했다.

에빅스젠은 AVI-3307을 크림제형으로 개발, 건강한 성인과 아토피 피부염 환자를 대상으로 안전성과 약동학적 특성, 유효성을 평가하는 임상 1상 계획을 식약처에 신청, 지난 7월 승인받은 바 있다.

유지창 대표는 “기존 파이프라인 외에도 ACP 기술을 접목한 난치희귀질환 치료제 파이프라인도 현재 개발을 진행 중”이라고 밝혔다. 대표적인 것이 림프구의 성장과 기능에 중요한 기능을 담당하는 아데노신탈아미노효소(adenosine deaminase; ADA) 결핍으로 인한 중증 면역결핍증 치료제다.

해당 효소 유전자에 돌연변이가 생겨 효소가 망가지면 림프구 줄기세포의 발생장애로 세포성 및 체액성 면역이 모두 결손돼 심각한 면역기능이상이 발생해 영아기에 사망하게 된다. 에빅스젠은 ACP에 해당 효소를 전달해 치료하는 효소치환 치료제를 개발하고 있다.

유 대표는 “유전자 치료제의 경우 체외에서 T세포에 정상적인 효소 유전자를 주입하고 배양해서 다시 환자에게 투여하는 복잡한 과정을 필요로 한다. 하지만 우리의 ACP기술에 효소를 직접 부착해 환자에게 주면 세포 내로 들어가서 작용해 비교적 간단하게 치료가 가능하다”고 설명했다.

◇약물재창출로 안구건조증 치료제 개발..“DDR1 수용체 억제해 염증 개선 및 각막 보호"

에빅스젠이 개발 중인 안구건조증 치료제 ‘AVI-4015’는 독특한 이력이 눈길을 끈다. 백혈병 치료제로 허가받은 경구용 항암제 성분을 안구건조증 치료제로 재개발하는 것이다. AVI-4015는 DDR(Discoidin domain receptor)1을 타깃으로 억제함으로써 염증반응을 개선하는 동시에 각막의 상피세포를 보호하는 기전의 치료 후보물질이다.

회사 측은 “안구건조증이 진행되면 눈의 염증이 동반, 지속되며 염증질환이 된다. 안구건조증 치료제로 허가받은 레스타시스(Restasis), 자이드라(Xiidra)의 경우 이러한 염증반응을 치료하는 효과가 있지만 3단계 이상의 염증이 진단된 환자가 대상”이라며 “AVI-4015은 각막의 상피세포를 보호하고 신생혈관 생성을 차단함으로써 충혈로 고통받는 환자들의 미충족 수요를 충족시켜줄 수 있다”고 설명했다.

에빅스젠은 약물재창출에 따른 효력시험 및 기전연구를 마치고 건강한 성인을 대상으로 점안제 형태의 AVI-4015의 안전성 등을 평가하는 임상 1상을 승인받아 연내 임상을 개시할 예정이다.

유지창 대표는 “국내외 다수의 제약사와 플랫폼 기술을 활용한 공동연구개발 및 기술이전을 논의중이다. 곧 가시적인 성과가 나올 것으로 기대한다”고 말했다. 에빅스젠은 이러한 성과를 바탕으로 조만간 코스닥 상장을 통한 기업공개도 구체화할 계획이다.

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