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카이노젠, 면역항암제 병용 ‘면역 부스트’ 플랫폼 도전

입력 2021-02-19 09:38 수정 2021-02-19 09:38

바이오스펙테이터 윤소영 기자

T세포, NK세포, DC 등 다양한 면역세포치료제에 적용할 수 있는 면역증강제(adjuvant) ‘KG-IS-001’ 개발..마이크로빌라이(microvilli) 이용한 딜리버리 플랫폼 & 대사항암제 개발도

▲문지영 카이노젠 대표

현재 글로벌 의약품 시장 중 가장 크고 치열한 시장을 어디일까? 아마 대부분은 면역항암제 시장을 꼽는다. 최근 몇년동안 글로벌 매출 10위 안에 들었던 키트루다(Keytruda, pembrolizumab), 옵디보(Opdivo, nivolumab)와 같은 면역관문억제제부터 킴리아(Kymriah, tisagenlecleucel), 예스카타(Yescarta, axicabtagene ciloleucel)와 같은 CAR-T 치료제까지 현재 핫한 치료제들은 모두 면역항암제의 범주에 있다.

카이노젠(Kynogen)도 면역항암제 시장에 뛰어들었지만 포지셔닝은 조금 다르다. 기존 면역세포치료제의 언멧니즈(unmet needs)를 충족시킬 수 있는 면역증강제(adjuvant) 형식의 치료제 개발을 목표로 하고 있기 때문이다. 문지영 카이노젠 대표는 “현재 면역세포치료제의 언멧니즈 중 하나는 ‘경제성’이다. 현재 CAR-T 치료제는 높은 가격때문에 가장 마지막 선택지”라며 “면역세포치료제의 가격이 낮아져 환자들이 조금 더 일찍 접할 수 있다면 환자 몸의 면역세포를 활용하는 치료제 특성상 더 좋은 효능을 낼 수 있을 것”이라고 말했다.

문 대표는 면역세포치료제의 또다른 언멧니즈로 ‘범용성’을 꼽았다. 현재 사용되고 있는 면역세포치료제는 혈액암에만 국한되어 있다는 것. 고형암에도 적용될 수 있는 치료제가 필요하다고 강조했다. 이에 카이노젠은 기존의 다양한 면역세포치료제와 병용으로 사용해 면역세포치료제의 언멧니즈를 충족시킬 수 있는 플랫폼을 개발하고 있다.

문 대표는 서강대 경영학과를 졸업한 후 의료기기 개발회사인 스타브이레이(STAR V-Ray), 마크로젠(Macrogen) 자회사 소마세라퓨틱스(Psoma therapeutics) 등 다양한 분야의 바이오텍에서 근무한 경험이 있다. 또한 2013년부터 2018년까지 마크로젠 CFO 및 사장을 역임했다.

문 대표는 “바이오산업은 기술집약적인 산업으로 소규모 기업들도 경쟁력을 갖는다”며 “지금까지 다양한 바이오텍들을 거치면서 얻은 노하우들로 이제는 치료제 개발을 직접 해보고 싶었다”고 말했다. 그는 “범용으로 사용할 수 있는 플랫폼을 만들고 이를 다양하게 적용하는 것이 매력적으로 보여 치료제 플랫폼 사업을 시작하게 됐다”고 덧붙였다.

◆카이노젠 사업분야 : 면역항암제 & 대사항암제

카이노젠은 크게 면역항암제와 대사항암제 두가지 분야에서 사업을 진행하고 있다. 면역항암제 분야는 전창덕 GIST 생명과학부 교수의 기술을 사업화하는 단계이며, 전 교수가 카이노젠의 기술자문위원을 맡으면서 면역항암제 분야의 R&D를 이끌고 있다. 면역항암제 분야는 다시 크게 2가지로 나뉘는데 면역시냅스(Immune Synapse)와 면역 딜리버리 플랫폼(Immune Delivery Platform) 분야다.

면역시냅스란 면역세포치료제의 면역세포가 암과 상호작용하는 연결 부위를 의미한다. 이 부위의 결합 능력을 강화시켜 면역세포치료제의 효능을 높인다는 설명이다. 카이노젠은 T세포, NK(Natural Killer)세포, DC(Dendritic Cell) 등 다양한 면역세포를 대상으로 연구를 진행하고 있다.

면역 딜리버리 플랫폼 분야에서는 T세포가 활성화될 때 떨어져나오는 마이크로빌라이(microvilli)를 이용해 연구를 진행하고 있다. 마이크로빌라이가 형성하는 세포외 소포체(Extracellular Vesicle, EV)를 CAR나 다양한 항체의 딜리버리 시스템으로 사용하는 컨셉이다.

대사항암제 분야는 황성순 CTO가 맡는다. 황 CTO는 현재 연세대 의대 교수로 재직하고 있으며 최근 카이노젠이 영입했다. 대사항암제는 암세포의 성장과 분화에 필요한 에너지원 획득 경로를 차단해 암세포의 성장 및 저항성을 떨어트리는 컨셉의 치료제다.

◆면역시냅스 1 : DC 치료제의 낮은 항암효과 해결할 수 있는 ‘KG-IS-001’

‘KG-IS-001’은 25kDa의 단백질로 다양한 면역세포에서 면역시냅스를 강화시킨다(doi: 10.1002/JLB.MR1117-470R). 문 대표는 "면역세포는 암세포와 결합해 암세포를 공격하는데 그 연결 시냅스는 강하지 않다. 이 시냅스를 강화하기만 해도 항암능력을 높일 수 있을 것"이라고 말했다. 이에 KG-IS-001은 다른 면역세포치료제의 항암효과를 높일 수 있을 것으로 기대되는 후보물질이다. 카이노젠은 KG-IS-001의 포지션을 면역세포치료제 제작시에 넣어주는 면역증강제(adjuvant)로 잡았다.

문 대표는 “KG-IS-001에 대해 가장 좋은 효과를 보인 면역세포는 수지상세포(DC)”라고 강조했다. DC는 체내 면역시스템 중 가장 강력한 항원제시세포(Antigen presenting cell, APC)의 역할을 한다. 항원제시세포란 항원을 인식해 세포내에서 처리한 후 세포 표면에 항원의 펩타이드 조각을 제시하는 세포다. T세포는 항원제시세포가 제시한 펩타이드 조각을 인식해 면역반응을 일으킨다. DC는 이미 경험한 항원뿐 아니라 처음 보는 항원도 처리해 T세포를 활성화시킬 수 있어 선천면역반응과 적응면역반응 모두에 관여하는 세포로 알려져 있다.

따라서 많은 회사에서 DC를 이용한 면역세포치료제 개발을 시도하고 있다. 하지만 다른 면역세포 기반의 치료제들보다 낮은 항암효과로, 2010년 FDA의 승인을 받은 덴드레온(Dendreon)의 '프로벤지(Provenge, sipuleucel-T)' 이후 DC 치료제에 대한 관심이 낮아지고 있는 상황.

카이노젠은 KG-IS-001이 DC의 낮은 항암효과에 대한 해결책을 제시할 것으로 보고 있다. 카이노젠은 동물실험을 통해 KG-IS-001 유전자를 없앤(Knock Out, KO) DC는 림프절(lymph node)로의 이동능력이 감소한다는 것을 알아냈다. DC는 림프절로 이동해 성숙하면서 APC로서 역할을 하기 때문에 DC의 림프절 이동능력은 DC의 면역능력과 관련이 깊다. 또한 KG-IS-001 유전자가 없는 DC는 종양의 크기 및 무게를 일반(Wild Type, WT) DC에 비해 줄이지 못했다. 이를 통해 카이노젠은 KG-IS-001이 DC에서 항암능력에 중요한 역할을 한다는 것을 알아냈다.

▲DC에서 KG-IS-001 항암 효과 확인 데이터 (카이노젠 IR 자료)

카이노젠은 이후의 동물실험에서 KG-IS-001 단백질을 추가로 투여한 DC와 일반 DC의 항암능력을 비교했는데, KG-IS-001 단백질을 추가로 투여한 DC의 종양 감소 효과가 일반 DC보다 더 좋았다. 카이노젠은 전이암 모델에서도 비슷한 결과를 확인하며 KG-IS-001이 DC의 항암능력을 올릴 수 있다는 사실을 알아냈다. 현재 PoC(Proof of Concept) 검증 단계를 진행하고 있다.

▲DC에서 KG-IS-001 다양한 암에 대한 항암 효과 확인 데이터 (카이노젠 IR 자료)

◆면역시냅스 2 : 바이러스 도입으로 인한 CAR-T 부작용 극복한 ‘KG-IS-001’

카이노젠은 DC에 앞서 T세포에서 KG-IS-001의 효과를 먼저 봤었다. DC치료제보다 T세포를 이용한 치료제가 훨씬 많기 때문이다. 동물실험 결과 KG-IS-001은 T세포에서도 항암능력을 높였다. 하지만 이미 CAR-T 치료제의 항암 능력은 우수하기 때문에 큰 의미를 가져다주진 못했다.

대신 카이노젠은 T세포를 통해 KG-IS-001을 도입할 새로운 방법을 고안해냈다. 이를 위해 카이노젠은 KG-IS-001를 T세포에 도입할 때 레트로바이러스를 이용한 방법과 단백질을 직접 주입하는 방법 두가지를 사용해 항암능력 변화의 차이를 봤다. 레트로바이러스를 이용한 방법은 현재 CAR-T 치료제를 만들 때 사용되는 방법이고, 단백질 타입은 카이노젠이 고안한 방법이다.

레트로바이러스 혹은 렌티바이러스 등 바이러스를 이용한 유전자 도입 방식은 CAR-T나 유전자치료제에 사용되지만 안전성 측면에서 문제가 꾸준히 제기되고 있다. 세포내로 들어간 바이러스는 무작위 변이를 일으킬 가능성이 있기 때문이다. 또한 바이러스 생산이 어렵다는 점도 바이러스를 이용한 치료제 개발의 허들이 된다.

문 대표는 “기존 CAR-T 치료제는 바이러스 도입으로 인한 리스크가 있어 단백질 타입에 대한 연구와 고민이 있었다”고 말했다. 단백질 타입은 KG-IS-001 단백질을 외부에서 따로 발현시킨 후 T세포에 직접 주입하는 방식이다. 문 대표는 이어 “외부에서 넣어준 단백질은 일정 시간이 지나면 자연 분해된다. 이에 우리가 원하는 시간만큼만 단백질의 안정성을 유지할 수 있다면 그 뒤로는 분해되어 없어지는 것이 낫다는 판단도 있었다”고 설명했다.

두가지 방법으로 KG-IS-001를 도입한 T세포를 유방암 모델에 처리한 결과 두 방식 모두 비슷한 항암능력을 보여줬다. 이로써 카이노젠은 바이러스를 이용하지 않고도 KG-IS-001를 T세포에 도입하는 방법을 알아냈으며 DC 에서도 단백질 타입 방식으로 KG-IS-001를 도입하고 있다.

카이노젠은 KG-IS-001의 단백질 타입에 대한 연구와 함께 이를 CAR-T, NK 등에 적용해 항암능력을 보고 있으며 국내외의 다양한 파트너사들과 연구를 진행하고 있다.

▲T세포에서 KG-IS-001 도입 방법에 따른 항암 효과 확인 데이터 (카이노젠 IR 자료)

◆마이크로빌라이(Microvilli) : 新기전의 면역치료제 딜리버리 플랫폼

T세포의 면역기능이 활성화되면 ‘마이크로빌라이’라는 돌기가 T세포로부터 뻗어져 나온다. 전 교수는 이러한 마이크로빌라이의 새로운 기능을 밝혔다. 마이크로빌라이의 끝은 T세포가 면역기능을 하는데 필요한 TCR과 같은 주요 성분들이 밀집되어 있다. 이 부분은 분리되기도 하는데, 분리된 마이크로빌라이는 소포체를 형성해 떠돌아다니면서 T세포의 신호를 다른 면역 세포에 전달하거나 APC와 상호작용한다(doi: 10.1038/s41467-018-06090-8).

카이노젠은 마이크로빌라이로부터 떨어져나온 소포체를 면역치료제의 딜리버리 플랫폼으로 개발하고 있다. 문 대표는 “마스터셀에 CAR를 발현해 활성화를 시킨 후 떨어져나간 마이크로빌라이의 성분을 분석해보니 CD19 단백질 등 CAR 발현에 필요한 단백질들이 모두 포함되어 있었다”며 “CAR 뿐만 아니라 원하는 단백질을 전달할 수 있는 딜리버리 플랫폼으로 만드는 것이 목표”라고 말했다. 또한 면역세포가 활성화될 때만 마이크로빌라이 소포체가 형성되기 때문에 물질 전달 자체에 대한 조절도 가능할 것으로 보고 있다.

▲마이크로빌라이 이용한 면역 딜리버리 플랫폼 (카이노젠 IR 자료)

◆대사항암제 : ‘best in class’ 약물 개발 목표

항 PD-1 면역항암제인 키트루다와 옵디보는 이제 전세계에서 가장 많이 사용되는 항암제가 됐다. 하지만 항 PD-1 면역항암제는 모두에게 잘 듣는 것은 아니다. 카이노젠의 연구결과에 따르면 폐암, 위암, 흑색종, 방광암 환자 총 320명의 암을 스크리닝한 결과 약 67% 환자의 암은 항 PD-1 약물에 반응을 보이지 않았다. 이는 새로운 기전의 항암제가 필요하다는 의미다.

일정 수준까지만 증식하는 일반 세포와 달리 암세포는 무한히 증식한다. 증식은 에너지원을 필요로 하는데, 암세포는 더 많이 증식하기 때문에 일반 세포보다 더 많은 에너지원을 필요로 한다. 암세포는 일반세포가 사용하는 정도의 에너지원으로는 제 기능을 잘 하지 못한다. 즉 에너지원을 제한하는 것만으로도 대식가인 암세포의 저항성을 낮출 수 있다는 의미다.

대사항암제는 이를 이용한 항암제다. 암세포가 필요로 하는 에너지원 공급을 줄이거나 차단해 암세포의 증식을 막고 저항성을 낮춘다. 대사항암제는 암세포의 저항성을 낮추기 때문에 다른 항암제와 함께 사용됐을 때 시너지 효과를 낼 수 있다.

글로벌시장에서 대사항암제 개발상황을 보면 아지오스(Agios pharmaceuticals)는 2017년 에너지 생성 회로인 TCA(Tricarboxylic acid) 회로의 IDH를 저해하는 기전의 백혈병 치료제 ‘아이드하이파(Idhifa, enasidenib)’에 대해 FDA 승인을 받았다. 그 외에도 노바티스(Novartis), 아스트라제네카(Astrazeneca), 제넨텍(Genentech), GSK(GlaxoSmithKline) 등 많은 제약사에서 대사항암제 연구를 진행하고 있다.

카이노젠도 차세대 항암제로 주목받고 있는 대사항암제 개발을 진행하고 있다. 항 PD-1 약물의 반응군과 비반응군에서의 유전체 분석을 통해 비반응군에서만 발현이 높게 나타나는 유전자를 선정했다. 이 중 대사기전에 관여하는 유전자를 타깃으로 선정해 현재 이에 대한 후보물질 도출 과정을 진행중이다. 문 대표는 “타깃 선정 과정에서 리스크가 큰 노블 타깃(novel target)은 제외했다”며 “좋은 레퍼런스(reference)가 있는 타깃으로 개발을 진행하고 있다”고 설명했다.

카이노젠의 첫번째 타깃은 ‘세린(Serine)’ 공급을 차단하는 기전을 가지고 있다. 세린은 DNA 염기의 합성과 메틸화 반응에 중요한 세포 대사 회로인 엽산 회로(Folate cycle)에서 핵심 역할을 한다. 이러한 세린은 3PG(3-phosphoglycerate)로부터 단일탄소대사 과정을 거쳐 생성되는데, 카이노젠은 이 과정을 타깃으로 해 세린의 합성을 억제하는 기전의 항암제 ‘KG-IM-001’을 개발하고 있다.

카이노젠은 단일탄소대사 기전이 활발한 경우 암환자의 생존율이 감소한 결과를 봤다. 또한 이를 저해 했을때 다양한 고형암 및 혈액암에서 항암제 감수성이 증가하고 항암제 저항성을 극복한 결과도 확인했다. 이를 통해 타깃의 항암제로의 개발 가능성을 본 것이다. 문 대표는 “같은 타깃으로 세계적인 선도 그룹인 데이비드 사바티니(David M. Sabatini)에서도 연구를 하고 있다”며 “현재 한균희 교수팀과 저해제 약물을 디자인하고 있으며 내부에서는 유효성 평가를 진행하면서 유효물질(Hit compound)을 도출하고 있다”고 말했다.

카이노젠의 두번째 타깃은 종양미세환경(Tumor microenvironment, TME)의 억제된 면역세포 기능을 다시 촉진시키는 기전을 가지고 있다(KG-IM-002). 현재 제넨텍에서는 같은 타깃으로 합성 물질에 대한 특허를 낸 상황. 이에 카이노젠은 신약 발굴에 속도를 내기 위해 지난 1월 팜캐드(PharmCADD)와 AI 기반 신약 개발 파트너십을 맺었다.

▲두 대사항암제 후보물질 'KG-IM-001', 'KG-IM-002'의 타깃 (카이노젠 IR 자료)

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