바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서윤석 기자

최초의 'PROTAC(proteolysis-targeting chimera)' 전문 바이오텍 아비나스(Arvinas)가 지난 2019년 전립선암(mCRPC)에 대한 안드로겐수용체(androgen receptor, AR) PROTAC ‘ARV-110’과 에스트로겐수용체(estrogen receptor, ER) 양성 유방암에 대한 ER PROTAC ‘ARV-471’의 임상에 진입하며 TPD(targeted protein degradation) 약물이 본격 임상에 적용되기 시작했다. TPD 컨셉의 첫 논문이 2001년 공개된 후 약 20여년 만에 임상에 진입하기 시작한 것이다.

TPD는 저분자화합물이 타깃 단백질과 E3 리가아제(ligase)를 직접 연결해 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS)을 통해 분해하는 기전이다. 기존 저분자화합물이 타깃하기 어려웠던(undruggable) 표적에 대한 치료제를 개발할 수 있고, 체내 존재하는 단백질 분해기전을 이용하기 때문에 안전성이 상대적으로 우수할 것으로 기대됐다. 실제로 아비나스는 지난 2020년 ER PROTAC ‘AR-471’의 ER 양성(ER+) 유방암 임상 1a상에서 항암효과와 함께 기존 약물 대비 안전성 측면에서도 장점을 가진 긍정적 결과를 내놨다.

또다른 TPD 방식의 약물로 단백질간 상호작용을 일시적으로 유도해 타깃을 분해시키는 ‘분자접착제(molecular glue)’, 단백질의 구조를 일시적으로 변형시켜 단백질 분해를 유도하는 단일결합분해제(monovalent degrader) 컨셉의 약물도 개발되고 있다.

여기에 최근 코로나19 팬데믹을 거치며 입증된 RNA를 이용한 분해제 개발까지 동시에 진행되고 있다. 질병을 유발하는 단백질을 넘어, 단백질 번역 이전 단계인 RNA를 직접 표적해 치료하는 새로운 접근법이다. 바이오스펙테이터는 PROTAC, 분자접착제, 단일결합분해제 등 TPD 치료제 연구개발 현황에 대해 알아봤다.... <계속>