바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

로슈의 제넨텍 연구팀이 PD-L1 약물에 대한 저항성을 나타내는 핵심적인 바이오마커를 밝혀냈다. 20%에 국한된 PD-L1 약물에 대한 반응률을 높일 단서를 찾은 것이다.

연구팀은 스위스 제네바에서 열린 'ESMO Immuno Oncology Congress 2017'에서 로슈의 PD-L1 항체인 테센트릭(Tecentriq)의 방광암 환자를 대상으로 하는 IMvigor210 임상에서 규명한 내용을 발표했다(NCT02108652).

제넨텍 연구팀은 300명의 방광암 환자에서 면역화학법, 유전자서열분석, RNA 발현 데이터를 분석한 결과, PD-L1에 대한 높은 효능을 보이는 두가지 바이오마커와 약물 저항성을 나타내는 핵심인자인 'TGF-β'를 찾았다. 효능측면에서는 기존에 밝혀진 바와 같이 많은 수의 변이(mutation burden), 높은 신항원(neoantigen)을 갖고 있는 경우와 CD8+ T세포가 종양미세환경에 침투한 정도가 높을 수록 면역치료에 대한 반응률이 높았다.

이번 결과에서 새롭게 밝힌 내성인자로 종양내 TGF-β의 발현이 높을 경우 PD-L1에 잘 반응하지 않는 것을 관찰했다. 연구팀은 세부기전을 밝히기 위해 종양미세환경을 3가지 타입으로 분류해 분석했다. 첫째 매우 적은 양의 T세포가 존재하는 '면역 사막(immune desert)'으로 25%의 환자군, 둘째 T세포가 종양의 유모세포인 스트로마(stromal) 미세환경에 침투하지 않는 경우로 50%의 환자군, 마지막으로 T세포가 종양에 침투해 염증을 일으킨(inflamed tumours) 25%의 경우다.

이중 T세포가 종양에 잘 침투하지 못한 경우 PD-L1 약물에 대한 반응성이 낮았으며, 종양에 이들이 잘 들어가지 못하게 하는 콜라겐 벽(collagen-rich fortified wall)이 형성돼 있는 것을 관찰했다. 연구팀은 콜라겐 벽을 만드는 핵심인자로 TGF-β가 기여할 것이라는 가설을 세웠다. 실제 T세포 침투율이 낮은 쥐모델에서 TGF-β와 테센트릭을 병용투여할 경우 T세포의 종양 침투율이 증가해 종양의 크기가 줄어든 것을 확인, 테센트릭의 약물효능이 높아진 것을 증명했다....