바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

항체가 뇌질환 치료제가 되기 위해선 혈뇌장벽(BBB, brain blood barrier)을 통과하기 위한 전략이 필요하다. 뇌질환 약물로 승인받은 항체의약품은 없으며 저분자화합물이 99% 이상으로 주를 이룬다. 항체를 뇌질환 치료제로 개발하고자 하는 시도는 전부터 있어왔다. 2000년대초부터 최근까지 빅파마는 다양한 형태의 아밀로이드를 타깃하는 단일클론항체로 대규모 임상시험을 진행했지만 연이어 실패하고 만다. 물론 아밀로이드라는 치료타깃에 대한 회의도 제기됐지만 보다 근본적인 문제는 항체의 혈뇌장벽 투과율이 0.1%에 국한된다는 사실이다. 혈액내 1000개의 항체 중 1개 만이 뇌로 들어간다. 항체가 뇌에서 치료효과를 발휘하는 농도에 도달하기 위해서는 약물이 혈뇌장벽을 지나가는 전달방법을 찾아야 된다.

아직까지 혈뇌장벽을 투과율을 높인 항체의약품 개발은 매우 초기단계로 퇴행성뇌질환을 타깃해 임상에 돌입한 예는 없다. 선두기업의 진행속도를 고려해봤을 때 2020년에 처음으로 임상에 돌입할 것으로 예상된다. 혈뇌장벽 투과 항체기술은 현재 어디까지 왔을까. 임상에서 재현될 수 있는, 실제 환자에 이행가능한 항체 플랫폼이 갖춰야될 조건은? 퇴행성뇌질환 항체의약품을 개발하기 위한 글로벌 기업들의 플랫폼 및 개발전략을 살펴봤다.

항체, 뇌로 들어가기 위해서

모든 신경세포(neuron)는 혈관을 가진다. 이에 따라 뇌는 1000억개의 모세혈관으로 구성되며 길이는 400마일(644km), 표면적은 20㎡ 크기에 다다른다. 약물은 혈액을 따라 이동한후 혈뇌장벽을 투과한후 확산을 통해 10~25um 거리를 이동해 치료타깃에 도달해야 된다.

아이러니하게도 뇌를 보호하는 혈뇌장벽은 뇌질환 약물개발시 가장 큰 허들이 된다. 1차 장벽인 혈뇌장벽은 혈관내피세포가 세포사이를 단단하게 이어주는 밀착연접을 통해 기저를 형성하고 있으며 성상교세포(astrocyte), 주변세포(pericyte)가 혈관내피세포를 둘러싼 형태다. 문제는 혈뇌장벽은 매우 높은 선택성을 가지고 있어 뇌가 필요로 하는 극소수의 물질만이 뇌로 들어갈 수 있다는 것이다. 이를 대변하는 예로 혈장내 단백질에서 혈뇌장벽을 투과하는 메커니즘을 가진 알부민, 트랜스페린을 포함해 IgG 등이 뇌척수액에 존재하는 농도는 혈액의 0.1~0.7%에 불과하다. 매우 선택적이라는 의미다. 혈뇌장벽을 투과하기 위해선 500Da 이하의 크기를 가져야 되는데 고분자물질인 항체가 무려 1만5000Da의 분자량을 가지는 것을 고려하면, 매우 큰 장벽인 셈이다.... <계속>