바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

올해들어 체내 면역을 활성화하는 사이토카인인 '인터루킨(IL, Interleukin)' 약물 관련 딜이 잇달아 터지고 있다. 일라이릴리는 ARMO Bioscience를 주당 50달러로 책정, 현금인수로 16억달러(약 1조7152억) 규모에 인수하기로 합의했다고 지난 10일 밝혔다. 인수절차는 올해 2분기말에 마무리될 예정이다.

이번 인수를 통해 일라이릴리는 ARMO의 페길레이션을 통해 반감기를 늘린 지속형 인터루킨-10(PEGylated IL-10)인 'AM0100(pegilodecakin)'을 확보하게 됐다. AM0100은 업계에서 "Next Nektar"라는 별명으로 가장 주목받고 있는 면역항암제 후보물질이다.

이에 앞서 BMS는 지난 2월 Nek­tar Ther­a­peu­tics가 보유한 IL-2 신호전달 자극제인 'NKTR-214'를 옵디보, 여보이와의 병용투여 치료제로 개발하는 조건으로 최대 36억달러(약 3조8844억원)에 이르는 딜을 체결했다. 단일약물로는 사상 최대의 파트너십 딜로 사이토카인으로 인한 관심을 되살리는 계약이었다.

일라이릴리는 이밖에도 전임상 단계의 PD-1 항체(AM0001)와 T세포의 활성화를 타깃하는 IL-15, IL-12 약물을 확보하게 된다. 두개의 인터루킨은 IL-2 이후의 차세대 면역활성화 인자로 가장 주목받고 있는 인자다.

Levi Garraway 일라이릴리 글로벌개발 및 의약품 담당자는 "일라이릴리는 면역함암제 포토폴리오에서 암에 대항하기 위해 체내 면역시스템을 이용하는 새로운 의약품을 추구한다"며 "우리는 pegilodecakin가 다양한 암종을 가진 환자에 독특한 면역 메커니즘을 제공하는 작용기전을 갖는다고 믿는다"고 말했다.

한편 ARMO는 올해 1월 나스닥에 기업공개(IPO)를 통해 8600만달러를 유치한 바 있다.

그러면 일라이릴리가 AM0010의 잠재력을 눈여겨 본 이유는 뭘까? 지난해 ARMO가 ESMO에서 발표한 데이터를 기반으로 AM001의 작용기전 및 병용투여에 따른 항암효과를 살펴봤다.

◇AM100 핵심기전? CD8+ T세포 수 증가

IL-10은 원래 항염증인자로 잘 규명된 인자다. ARMO는 선두주자로 도리어 IL-10이 독성T세포(cytotoxic T cells)의 활성화 및 증식에 핵심적인 역할을 한다는 것을 증명했다. ARMO는 AM0010의 단독투여했을때 농도의존적으로 Th1/CD8+ T세포의 활성이 올라갔다. 특히 작은 수를 차지했던 특정 T세포군이 크게 증가했다(그림A). 환자의 혈액내에서 100~800개에 이르는 T세포 클론(clone)이 10배 이상 늘어났다. 증가한 T세포 클론은 전체 T cell repertoire(TCR 종류)에 1~20%를 차지했다. 증가한 클론수는 ORR 정도와 연관성을 가졌다.

한가지 눈여결 볼 점으로는 AM0100를 투여함에 따라 말초혈액내 PD-1+Lag-3+CD8+ T세포의 증식(proliferation) 및 지속적인 증가(expansion)했다. 그 정도가 클수록 항종양(anti-tumor) 반응이 우수했다.

▲AM0100 투여에 따른 T세포 변화. A 환자 혈액내 작은수로 존재했던 특정 T세포 클론이 10배 이상 증폭, B PD-1+Lag-3+CD8+ T세포와 종양반응성과의 연관성

세부적인 작용기전으로 AM0010는 종양을 인지하는(cytotoxic lincense) CD8+ T세포의 활성화 및 증식을 유도하고, CD8+ T세포의 사멸을 억제한다. TCR 시그날링을 자극해 종양내에서 무력화되는 고갈된 T세포(exhausted T cells)의 작용을 회복시켜준다. 종양내 T세포의 p-STAT1, p-STAT3, IFN-γ의 발현이 높아짐에 따라 나타나는 결과라는 설명이다. 또 종양세포를 죽이는 Granzymes, FasL을 유도한다. AM0010이 PD-1 항체와 시너지를 낼 것으로 보는 이유다.

◇딜 가능케했던 AM0010의 임상결과는?

AM0010는 임상에서 단독, 면역항암제와의 병용투여에서 항암효과를 입증하고 있다. 병용투여를 하는 약물로는 3가지 약물의 병용한 기존의 화학요법인 FOLFOX와 머크의 키트루다, BMS의 옵디보로 폐, 신장암, 전이성 흑색종 적응증에서 테스트하고 있다.

현재 임상3상을 진행하고 있는 진행성 췌장관세포암(PDAC, advanced pancreatic ductal adenocarcinoma)의 경우 임상1b상에서 21명 환자에 AM0010와 FOLFOX를 병용투여했을 때 16%의 관해율(remission rate)을 나타냈다. PDAC가 예후가 안좋은 암종이라는 것을 고려하면 놀라운 결과다. 췌장암 환자를 대상으로한 AM0010의 임상3상 결과는 2019~2020년까지 도출될 것으로 예상되지만 올해 2분기에 중간결과가 나온다.

AM0010도 NKTR-214와 같이 옵디보, 키트루다와의 병용투여에서 잠재력을 보여주고 있다. 지난해 ESMO에서 발표한 결과를 보면, 신장암 환자에서 옵디보와 병용투여했을 때 ORR은 39%(10/26), 키트루다와 병용투여시 ORR은 50%(4/8)다. 합해서 PD-1항체와 병용투여에 따른 ORR은 41%(14/34)다. 반면 기존 임상결과에서 신장암환자에 니볼루맙 단독투여했을 때의 객관적반응율은 20~22%다.

비소세포폐암(NSCLC) 환자에서는 PD-1 항체와 병용투여했을 때 41%(27/34)의 ORR을 보였다. 이전 발표된 임상결과에 따르면 키트루다 단독투여시 ORR은 19.4%다. 두 암종에서 모두 2배 병용투여에 따라 약 2배에 달하는 반응율을 얻은 것이다. 그밖에도 전이암 환자에서도 AM0010의 우수한 항암효과를 확인하고 있다.