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[남궁석의 신약연구史]ICI 임상개발 난관..머크의 '역전'

입력 2018-06-01 10:57 수정 2018-06-01 10:57

남궁석 충북대 교수

면역항암요법의 역사⑤-면역체크포인트 항체의 상품화까지의 길

이번 연재에서는 CTLA-4 혹은 PD-1을 저해하는 면역체크포인트 저해제(ICI)가 어떤 임상개발과정을 거쳐서 마침내 상용화되었는지를 알아보도록 한다.특히 면역체크포인트 저해제라는 기존의 항암제와는 다른 특성을 가지는 항암제가 개발되는 임상개발 단게에서 어떠한 난점을 극복해야 했는지에 주목할 필요가 있다.

CTLA-4 항체의 임상 1상 개시

2000년대 초 메다렉스는 UCSF, NIH 등의 연구팀과 협력하여 anti-CTLA-4 항체인 이필리무맙(Ipilimumab)에 대한 파일럿 연구수준의 1상 임상연구를 개시하게 된다. 여기서 주목할 만한 점은 CTLA-4에 대한 최초의 임상시험은 CTLA-4에 대한 단일항원항체를 만들기 시작한지 불과 1년 반이라는 짦은 시간안에 시도되었다는 것이다. 이렇게 짧은 시간내에 항체 발굴에서 임상시험이 가능하게 된 요인이라면 생쥐 유래의 단일항원항체를 발굴한 후 항체 인간화 작업을 거치던 기존의 항체의약품과는 달리, 메다렉스가 가진 플랫폼인 인간 항체를 직접 생성할 수 있는 형질전환 생쥐를 이용하여 바로 인간항체를 분비하는 하이브리도마를 분리하였고, 하이브리도마에서 얻은 항체를 이용하여 바로 1상 연구가 진행될 수 있었기 때문이다[1](3상 이후의 임상시험은 다른 항체의약품과 마찬가지로 CHO 세포에서 발현된 재조합 항체를 이용하여 진행되었다).

이필리무맙의 임상시험을 시작할 당시의 가장 큰 의문은 면역체크포인트를 억제함으로써 필연적으로 나타날 것으로 예상되는 면역 억제에 의한 독성이 어느정도냐는 것이다. CTLA-4가 녹아웃된 생쥐에서 T세포의 과다 활성화로 생쥐가 태어난지 몇주 안에 죽는다던가[2] PD-1 녹아웃 생쥐에서 루푸스 등의 자가면역질환이 관찰된 것을 감안하면[3] 면역체크포인트 억제에 의한 부작용은 임상시험 전에도 충분히 예상할 수 있는 문제였다. 그러나 과연 이런 부작용을 최소화하면서 동시에 항암효과를 얻을 수 있을 것인지, 그리고 이를 위해서는 어느정도의 용량이 투여되어야 하는지가 관건이었다.

최초의 임상시험은 UCSF에서 14명의 전립선암 대상으로 3mg/kg 용량으로 투여되었고 이중 2명의 환자로부터 전립선 특이적 항원(PSA:Prostate-specific antigen) 양이 감소되는 것이 관찰되었다[4]. 이후 NIH에서 전이성 흑색종 환자를 대상으로 진행한 임상에서 약 10-20% 정도의 환자에서 암 억제의 효과가 관찰되었다[5]. 그러나 이미 예상되었듯이 면역 억제로 인한 여러가지 부작용들이 나타나는 것 역시 확인되었다. 2004년, 메다렉스는 브리스톨-마이어-스큅스(Bristol-Myer Squipps, BMS)와 협력하여 이필리무맙의 임상시험을 진행하려고 하였다.

면역항암제의 효과는 어떻게 평가하여야 하는가?

그러나 본격적인 임상시험에 들어서면서 CTLA-4 항체치료제가 기존의 항암제와는 다른 특성을 보인다는 것이 문제로 대두되었다. 기존의 항암제의 효력은 약물 투여후 일정시간 이후에` 종양의 크기가 줄어들었는지를 기준으로 평가되었다. 가령 암의 크기가 줄어드는 비율인 반응율(RR, response rate)나, 사전에 정의된 최소한의 기간동안, 사전에 정의된 양 이상의 종양 감소를 보이는 환자의 비율을 뜻하는 객관적 반응율(ORR, overall response rate)와 같은 수치를 통하여 항암제의 효능을 평가한 것이다.

그러나 면역체크포인트 저해제의 경우 투약 초반에는 기존의 항암제와는 달리 전혀 종양의 크기가 줄어들지 않거나, 늘어나는 현상이 발생하였다. 따라서 종래의 판단기준으로 볼때 이필리무맙은 기존의 치료법에 비해서 큰 효과가 없는 것처럼 생각되었다. 그러나 면역체크포인트 저해제에 대한 반응은 화학요법제 등과는 달리 처음에는 플라시보군에 비해서 큰 차이가 없지만, 전체 생존율 (Overall Survival)에서는 현저한 개선이 있는 것이 확인되었고, 이로 인해 면역항암제의 효능을 평가하는 새로운 기준인 면역 관련 반응기준(Immune-Related Reposnse Criteria, irRC)이 제시되었다 [6] 이러한 혼란의 와중에 다른 CTLA-4 항체인 트레멜리무맙(tremelimumab)의 임상시험을 개시했던 화이자(Pfizer)는 임상 3상의 중간단계에서 이를 실패라고 판단하고 개발을 중단하였다.

이러한 여러가지 어려움에도 불구하고 ipilimumab의 임상시험은 차근차근 진행되었고 2009년 메다렉스는 그동안의 임상개발의 파트너였던 BMS에 24억 달러에 인수되었다. 2010년 125개의 기관이 참여한 대규모적인 임상3상 결과가 미국임상종양학회(ASCO American Society of Clinical Oncology)와 NEJM을 통하여 발표되었다. 이 연구에서는 말기 흑색종 환자를 대상으로 3개의 치료군이 비교되었다. 펩타이드 백신인 gp100투여군(136명), 이필리무맙 투여군(137명), 그리고 이필리무맙과 gp100 투여군(403명)이다. 펩타이드 백신만을 투여받은 환자의 생존 중간값은 6.5개월에 그쳤으나, 이필리무맙을 투여받은 환자의 생존 중간값은 10개월이었다. 그리고 이필리무맙 투여군은 2년 후 24% 생존율을 보였으나, 그렇지 않은 환자는 11%에 그쳤다[7]. 이 임상시험이 성공적이라고 평가될 수 있었던 것은 면역항암제의 효능 평가의 기준을 기존 항암제의 객관적 반응율 대신 생존율로 바꾸었기 때문이며, 만약 기존의 항암제와 같은 평가기준을 적용했다면 이 임상시험은 실패로 간주되었을 것이다. 기존에 없었던 새로운 기전의 신약일 경우 이의 효과를 판단하는 기준 자체가 때로는 달라질 필요도 있다는 것을 잘 보여준 사례라고 할 수 있겠다. 어쨌든 이러한 임상 3상의 결과에 근거하여 2011년 FDA는 BMS의 anti-CTLA4 항체인 이필리무맙 에 대해서 흑색종 환자의 치료제로 판매를 허가하였고, 이는 ‘여보이(Yervoy)’라는 상품명으로 면역체크포인트 억제제라는 새로운 항암제 시장을 개척하게 되었다.

▲그림 1 : 2010년 NEJM에 발표된 전이성 흑색종 환자에 대한 이필리무맙 임상 3상의 결과. 이필리무맙을 투여받은 환자 (녹색 혹은 청색) 은 대조군인 펩타이드 백신을 투여받은 환자에 비해서 생존율이 유의적으로 올라가는 것이 확인되었다. 이 임상시험에 근거하여 FDA는 2011년 이필리무맙의 판매를 허가하였고, ‘여보이’ 라는 상품명으로 팔리게 된 이필리무맙은 면역체크포인트 억제제라는 새로운 종류의 항암제 시장의 서막을 열었다.

Anti-PD-1 항체의 임상 개발과정

이전 회에 설명한 것처럼 2000년대 초 메다렉스에서는 CTLA-4 항체를 발굴한 것과 동일한 형질전환 생쥐 플랫폼을 이용하여 PD-1에 대한 항체인 니볼루맙(nivolumab)과 PD-L1에 대한 항체인 MDX-1105를 비교적 신속하게 발굴하는데 성공하였다..

그러나 비교적 규모가 작은 바이오텍 회사인 메다렉스에게 CTLA-4에 대한 항체 이필리무맙과 동시에 PD-1에 대한 항체인 니볼루맙의 임상개발을 동시에 추진하는 것은 녹록하지 않은 일이었다. 즉 면역체크포인트 억제제라는 아직 아무도 성공해 본 역사가 없는 기전에 기반한 치료제를, 그것도 두가지 다른 타겟을 대상으로 개발을 추진하는 것은 메다렉스와 같은 비교적 작은 바이오텍이 감당하기에는 큰 부담이었기 때문이다. 그러나 결국 해당 연구를 추진한 연구자들의 설득이 받아들여져서 궁극적으로 PD-1을 타깃으로 하는 항체의 개발이 추진되게 되었다. 메다렉스에서 CTLA-4와 PD-1에 대한 항체개발의 주역인 닐스 론버그와 알란 코먼은 PD-1에 대한 임상개발을 설득한 것은 다음의 논리가 바탕이 되었다고 술회한다[1].

▲이미 ipilimumab의 개발과정에서 구축된 면역항암제에 경험있는 임상연구자 네트웍을 PD-1 항체의 임상개발에도 활용할 수 있다 ▲CTLA-4와 PD-1은 서로 다른 기전으로 면역세포를 활성화하는 타겟이며, PD-1의 경우 전임상 연구와 동물모델 연구를 통하여 부작용이 덜 할 것으로 예상되어 좀 더 바람직한 타깃으로 생각할 수 있으며 ▲암 시료에서 PD-1 리간드가 과발현되는 것이 관찰되었으므로 실제 임상적으로 좀 더 유의미한 타겟일 수 있으며[8] ▲동물실험을 통하여 CTLA-4와 PD-1 의 동시 억제가 좀 더 높은 항암활성을 보였다 등의 근거였다[9].

그러나 PD-1 항체에 대한 임상시험이 개시되기까지는 그 외에도 여러가지 난관이 있었다. 여기에 부정적인 영향을 미친 요인중의 하나라면 2006년 T세포의 공동자극인자인CD28에 결합하여 이를 활성화함으로써 면역세포를 활성화한다는 개념으로 개발된 항체인 TGN1412의 1상 임상시험에서 이를 투여받은 6명의 환자가 생명을 위협받을 정도의 장기파열 등 극심한 부작용이 일어나 임상시험은 즉각 중단되었고 개발사인 테제레노(TeGenero)는 파산한 케이스였다[10]. 이는 검증되지 않은 새로운 타깃을 대상으로 한 임상시험은 예기치 못한 치명적인 문제점을 초래할 수 있다는 것을 잘 보여준다. 과연 PD-1은 이러한 예상치 못한 부작용 없이 임상시험이 진행될 수 있을까? 이러한 우려 때문에 투여량의 점진적인 증가없이 바로 3mg/kg 용량으로 투여된 이필리무맙과는 달리 PD-1 항체인 니볼루맙은 0.3mg/kg 로부터 시작하여 1, 3, 10mg/kg 의 증가된 투여량으로 실시되었다[11]. 최초의 Nivolumab의 임상 1상은 흑색종, 전립선암, 비소세포폐암 등 3종의 고형암 환자 39명을 대상으로 실시되었고, 2010년 미국임상암학회(American Society of Clinical Oncology)에서 발표된 결과에서 니볼루맙은 3가지 암종에 대해서 각각 41%, 31% 및 22% 의 반응을을 보였으며, CTLA-4 항체에 비해서 상대적으로 낮은 부작용을 보임으로써 PD-1이 유효한 면역체크포인트 항암제의 타겟이라는 것이 확인되게 되었다.

머크의 역전 : 키트루다(Keytruda)의 등장

이렇게 PD-1 의 면역항암치료제 타깃으로 확인되자 지금까지 PD-1에 대한 개발을 주도해 온 BMS 이외에도 복수의 PD-1/PD-L1을 타깃으로 한 면역체크포인트 억제제들이 개발에 속도가 붙었다. 2006년오르가논(Organon)이라는 바이오텍에서 개발된 PD-1에 대한 인간화항체는 쉐링-프라우를 거쳐 머크(Merck)에 권리가 넘어갔는데 2010년 BMS의 니볼루맙의 임상 1상 결과가 나오기 전까지는 머크는 이의 개발에 그다지 적극적이지 않았다. 그러나 머크는 BMS의 임상 1상 결과가 알려지자마자 바로 태세를 전환하여 그들이 확보하고 있는 PD-1 항체인 펨브롤리주맙(pembrolizumab)의 임상개발에 박차를 가하기 시작하였고 2010년 FDA에 임상시험 계획 승인(IND)를 요청하였다. 경쟁사보다 몇년 늦게 anti-PD-1 항체의 개발에 뛰어든 머크는 선두주자인 BMS를 따라잡기 위하여 여러가지 새로운 시도를 진행하였다. 이들은 임상 1상에서 전례없이 많은 1235명의 흑색종과 비소세포폐암 환자를 모집하여 임상 1상을 진행하였고, 이는 여태까지 진행된 종양학 분야의 임상 1상 시험 중 가장 큰 규모였다[12]

머크는 또한 FDA의 획기적 치료제 지정(Breakthrough Therapy Designation)이라는 새로운 개발 및 심사절차를 통하여 경쟁사인 BMS에 뒤늦은 시간을 단축하려고 하였다[13]. 즉 생명에 위험이 매우 큰 질병을 치료하기 위하여 진행된 예비단계 임상시험에서 기존 치료제들에 비해서 괄목할 만한 개선효과가 입증된 신약후보물질을 대상으로 빠른 개발 및 심사를 돕기 위한 제도로써 2012년 통과된 ‘FDA 안전성 혁신법(FDASIA)’에 의해 제정된 것이었다. 머크는 2013년 1월 전이성 흑색종에 대해서 획기적 치료제 지정을 받았고, 펨브롤리주맙은 2014년 9월 PD-1 항체로써는 최초로 이필리무맙으로 이미 치료받은 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 치료제로 승인받아 ‘키트루다’(Keytruda)라는 이름으로 판매가 허가되었다. 이는 2014년 12월에 역시 같은 질병을 대상으로 승인을 받은 BMS의 니볼루맙이 ‘옵디보’(Opdivo)라는 이름으로 판매승인이 떨어진 것보다 3개월 빠른 것이었다.

이렇게 하여 CTLA-4 와 PD-1을 타깃으로 하는 3종류의 면역체크포인트 억제제(CTLA-4 : 여보이, PD-1 : 키트루다와 옵디보)가 2014년에 이르러 흑색종 치료제로 승인받게 되었다.

다음 연재에서는 면역체크포인트 항암제들이 비소세포폐암등의 다른 암종으로 적응증을 확대하는 과정, 그리고 복수의 면역체크포인트 억제제의 복합요법의 적용, 면역체크포인트 항암제가 효과를 보이는지를 결정하는 여러가지 바이오마커들에 대한 이야기 등 항암요법에 새로운 패러다임을 연 면역항암제의 최신 동향에 대해서 알아보며 면역항암치료에 대한 장을 마무리하도록 한다.

▲그림 2. 펨브롤리주맘 (좌) 와 니볼루맙 (우) PD-1 과의 단백질 결합구조. 두가지의 항체는 동일한 타겟인 PD-1 과 결합하여 이의 원래 리간드인 PD-L1 과의 결합을 억제하나 위의 단백질 복합체 구조 (PD-1 : 하늘색, 항체 : 녹색,청색으로 표시) 에서 보는 것처럼 상이한 방식으로 PD-1 에 결합한다. 펨르롤리주맙은 마우스의 단일항원항체를 인간화 기술을 이용하여 인간화한 항체이나, 니볼루맙은 메다렉스가 보유한 인간항체 유전자를 가진 형질전환 생쥐를 이용하여 찾은 완전인간항체이다. 이들은 2014년 각각 키트루다와 옵디보라는 상품명으로 판매가 허가되었다.

참고문헌

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2. Waterhouse, P., Penninger, J. M., Timms, E., Wakeham, A., Shahinian, A., Lee, K. P., ... & Mak, T. W. (1995). Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science, 270(5238), 985-988.

3. Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11(2), 141-151.

4. Small, E. J., Tchekmedyian, N. S., Rini, B. I., Fong, L., Lowy, I., & Allison, J. P. (2007). A pilot trial of CTLA-4 blockade with human anti-CTLA-4 in patients with hormone-refractory prostate cancer. Clinical Cancer Research, 13(6), 1810-1815.

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7. Hodi, F. S., O'day, S. J., McDermott, D. F., Weber, R. W., Sosman, J. A., Haanen, J. B., ... & Akerley, W. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine, 363(8), 711-723.

8. Iwai, Y., Ishida, M., Tanaka, Y., Okazaki, T., Honjo, T., & Minato, N. (2002). Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(19), 12293-12297.

9. Korman, A. J., Srinivasan, M., Wang, C., Selby, M. J., Chen, B., & Cardarelli, J. M. (2011). U.S. Patent No. 8,008,449. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.

10. Suntharalingam, G., Perry, M. R., Ward, S., Brett, S. J., Castello-Cortes, A., Brunner, M. D., & Panoskaltsis, N. (2006). Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. New England Journal of Medicine, 355(10), 1018-1028.

11. Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S. N., Smith, D. C., McDermott, D. F., ... & Leming, P. D. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 366(26), 2443-2454.

12. Kang, S. P., Gergich, K., Lubiniecki, G. M., de Alwis, D. P., Chen, C., Tice, M. A., & Rubin, E. H. (2017). Pembrolizumab KEYNOTE-001: an adaptive study leading to accelerated approval for two indications and a companion diagnostic. Annals of Oncology, 28(6), 1388-1398.

13. Shaywitz, D., (2017) The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster, Forbes,

https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2017/07/26/the-startling-history-behind-mercks-new-cancer-blockbuster/4/#44ce56427b18

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