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[김태억의 테크노트]'3배 급등' Akcea, 주목받는 이유

입력 2018-09-10 14:00 수정 2018-09-11 09:52

김태억 KDDF 본부장

2017년 나스닥 상장기업 중 Akcea, 주가 3배이상 급등..ASO, siRNA, 압타머, microRNA 저해제 혹은 그 유사체 등 핵산치료제 시장 관심...Ionis의 자회사 Akcea, Analylum·Pfizer와 hATTR 치료제 개발 경쟁...EMA이어 FDA 승인여부 주목

2017년 나스닥에 신규입성한 기업들은 모두 93개로, 그 중에서 바이오헬스케어분야는 40개 업체다(https://www.loncarblog.com/biotech-ipos-class-of-2017). 그 중에서 공모가 기준 시가총액 상위는 Denali(17억 달러), Ablynx(13억 달러), ZaiLab(9억 달러)이며 지난 1년 동안 공모가보다 3배 이상 주가가 상승한 기업은 Anaptybio(15달러→88달러), Urogen(13달러→48달러), G1 Therapeutics(15달러→60달러), Argenx(17달러→93달러), Akcea(8달러→26달러)였다. 항체신약 발굴 및 항암항체 개발기업인 Ablynx는 공모가 13억 달러의 3배에 해당하는 39억 유로에 사노피로 인수되기도 했다.

2017년 나스닥에 상장된 기업들의 1년간 주가변화 특징은 항체신약 혁신 플랫폼을 가진 기업들의 경우 공모 당시 시가총액이 높으면서도 지속적으로 주가 상승을 기록한 반면에 최근 트렌드와는 다소 독립적이거나 차별화 포인트가 부족한 회사들의 주가는 하락했다는 것이다. 비교적 분명한 차별화 포인트를 가지고 있어 주목할만한 기업들은 아래와 같다.

anaptysBio의 경우는 공모가 15달러에서 100달러까지 상승해서 568%의 주가상승률을 기록했는데 이 기업은 염증질환과 면역항암 항체를 개발하는 기업으로 somatic hypermutation기반 항체발굴 기술을 플랫폼으로 보유하고 있다. 파이프라인은 아토피 등 알러지 질환 치료제인 ANB-020에 대한 비임상이 진행되는 등 비교적 초기단계에 머물러 있지만 항체 개발 플랫폼을 기반으로 Celgene과는 염증질환, Tesaro와는 면역항암제 분야의 협력관계를 구축하고 있다. Urogen Pharma의 경우는 공모가 13 달러에서 2018년 8월 현재 38달러로 194%의 주가 성장률을 보여주었다. 이 기업은 Mitomycin C를 전립선암에 리포지셔닝했으며 FDA로부터 패스트트랙 지정을 받았는데 혁신적 제형기술을 활용한 비뇨기계통 리포지셔닝에 특화된 기업이다. Bioheaven Pharma Holding은 130% 성장해서 14억 달러 시총을 기록한 기업으로 CNS 계열중 상대적으로 소외되어 있던 migraine(calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists)과 spinocerebellar ataxia(glutamate modulation) 분야에서 2017년 하반기 2/3상 결과, 2018년 하반기 3상 결과 발표를 앞두고 있다. 126%의 주가상승률을 기록한 Beyondspring은 초기단계 경구형 면역항암제와 함께 항암치료 과정에서 나타나는 백혈구감소증을 막아주는 Plinabulin 병용 항암 후기 임상 프로그램 3개를 운영하고 있다. 또한 65%의 주가 상승을 기록한 G1 Therapeutics는 임상단계 2개 파이프라인을 보유 (trilaciclib, G1T38)했으며, 그 중에서도 유방암 치료제로 경구형 estrogen receptor degrader인 G1T48이 비임상 개발 중이다.

후기 임상 파이프라인을 가진 기업들의 경우 해당 파이프라인이 얼마나 혁신적인지 여부와는 무관하게 주가 상승폭이 컸고, 해당 기업 파이프라인 임상결과는 물론이고 경쟁제품의 임상결과에 따라 상당한 진폭의 주가변동이 이루어졌다. 가장 대표적인 사례가 Akcea와 Jounce Therapeutics다. Jounce Therapeutics의 경우 ICOS, T-Reg, Macrophage 등 다양한 종양미세환경 타겟을 대상으로 면역항암 항체치료제를 개발하는 기업체로 그 첫 번째 파이프라인인 PD-1 아고니스트 항체 병용투여 임상에서 실패한 이후 주가가 18년 3월 중순 26달러 고점에서 8 달러로 폭락했다.

Ionis의 자회사 Akcea

이번 글에서 다룰게 될 Akcea의 경우는 더욱 드라마틱한 주가흐름을 보여주었다.

Akcea는 siRNA 치료제와 함께 핵산치료제 분야의 강력한 한 축을 담당하고 있는 ASO(Antisense Oligonucleotides) 기반의 치료제 개발 및 영업전문 회사로서 Ionis의 자회사이다. Akcea는 2014년 Ionis가 개발한 ASO 치료제 26개 중 4개 제품(volanesorsen, AKCEA-APO(a)-LRx, AKCEA-ANGPTL3-LRx, AKCEA-APOCIII-LRx)에 대한 후속개발 및 상업화를 위해 설립된 자회사로, 이오니스가 68%의 주식을 소유하고 있다.

Akcea는 독점적 권리를 보유한 4개 파이프라인 외에도 Ionis가 개발한 2세대 ASO 기술인 LICA Technology(GalNac conjugation 기술) 활용은 물론이고 향후 Ionis가 개발하게 될 파이프라인에 대한 우선 협상권을 가지며, Ionis의 경영 및 금융자원, 지적재산권 등에 대해 계약 기반의 활용 역시 가능하다. 이에 반해 Ionis는 AKcea가 판매하게 될 모든 ASO 제품에 대한 독점적 제조공급권을 가지게 되며 Akcea의 전략적 의사결정에 참여할 수 있다.

현재 Akcea의 경영진은 모두 Ionis 출신이 아니라 Moderna Therapeutics, Genzyme, Uniqure NV 출신 등으로 구성되어 있어 일반적 경영 독립성을 확보하고는 있다. 하지만 이사회 구성원 중 2인은 Ionis의 CEO인 Stanley T. Crooke와 Senior Strategic Advisor인 B. Lynne Parshallfh로 구성되어 있고, Akcea의 전략적 의사결정은 Ionis와 함께 구성하는 Joint Steering Committee를 통해 이루어지게 된다. 따라서 Akcea의 기업가치는 한편으로는 Ionis가 개발하고 있는 ASO치료제의 성공여부에 의해 긴밀하게 연동되면서도 동시에 Akcea 독자적인 상업적 개발역량에 따라 상승할 수 있는 가능성이 열려있는 것이다.

hATTR을 둘러싼 Alnylam과 Akcea의 경쟁

Akcea의 주가는 hATTR(Hereditary transthyretin amyloidosis-아밀로이드증) 질환치료제 Innotersen(Tegsedi)에 대한 유럽식약청(EMA)의 시판승인을 2018년 7월 11일에 얻으면서 급상승한 후, 역시 같은 질환을 타겟하는 화이자의 경구형 치료제 Vyndaqel(tafamidis)가 유럽식약청 시판승인 이후 미국에서 진행했던 임상3상 결과발표에 힘입어 더욱 상승했다. 화이자의 미국 3상 결과 부작용은 없으나 질환치료 효과가 높지 않으며 질환 초기단계에 처방해야 한다는 점 때문에 시장에서의 실제 지배력은 매우 약할 것으로 예상되었기 때문이다.

게다가 곧이어 8월 10일 발표된 Analylum의 Onpattro의 경우 hTTR-PN에 대해서만 적응증이 한정되었으며, 좀 더 큰 시장인 hTTR-CM은 추가적인 논의 혹은 임상을 필요로 하게 되면서 2018년 10월로 예상되는 Akcea의 Innotersen(Tegsedi) 시판승인 결정여부에 대한 기대감을 높였다. 하지만 곧바로 Akcea/Ionis가 공동개발하고 있는 희귀성 대사 신드롬 질환으로 췌장에 지속적인 염증발생 및 조직손상을 일으키는 familial chylomicronemia syndrom 치료제로 개발하고 있는 volanesorsen(Waylivra)에 대해서 FDA가 자문위원회의 시판승인 권고에도 불구하고 blood platelet가 감소하면서 나타나는 혈소판감소증 발생 등의 부작용에 대한 우려로 Complete Response Letter를 보냈다는 소식이 2018년 8월 27일 알려졌다. Tegsedi와 Waylivra가 같은 ASO 플랫폼을 사용하여 개발한 제품이고 유럽식약청에 제출한 임상결과에서도 thrombocytopenia 부작용 관찰사례가 있었다는 점으로 인해 Tegsedi에 대해서도 상업적 가치에 대한 불확실성이 커진 것이다. 그 결과 최근 1주일 사이에 약 30% 이상 주가가 폭락, 2018년 8월 22일 기준 주가는 25.84달러를 기록했다.

이처럼 2018년 8월 22일 34달러로 공모가 8달러의 약 4배 이상 상승했던 주가가 큰 폭으로 하락한 것은 hATTR(Hereditary transthyretin amyloidosis-아밀로이드증) 치료제 개발경쟁의 다이나믹한 전개에 따른 것이다. 아밀로이드증은 희귀질환으로 전세계에 약 5만명의 환자(확진환자는 20% 내외)가 존재하는 것으로 알려졌다. 아밀로이드증은 transthyretin 단백질의 테트라머가 모노머로 전환되어 미스폴딩되면서 아밀로이드피브릴로 변형되어 신경(ATTR-PN), 심장(ATTR-CM), 기타 조직에 누적되면서 발생되는 질병으로 유전자 변이에 의해 발생하게 된다. 진단 후 생존기간은 장기유형에 따라 다르지만 대략 3~5년 정도이며, 유일한 치료법은 간 이식밖에 없다.

현재 치료제 개발은 크게 3가지 방법으로 진행되고 있는데, TTR 모노머를 녹다운시키는 방식(Analylum, IONIS/Akcea, Intellia/Regeneron), TTR 테트라머 구조를 안정화시키는 방식(화이자/Eidos), 아밀로이드 피블릴을 효과적으로 제거하는 방식(GSK/ Prothena)으로 이루어지고 있다. 화이자와 같은 접근방법을 선택한 Eidos는 2018년 나스닥에 상장된 기업으로 테트라머 구조 안정성이 매우 높은 변이체인 T119M과 유사하게 작동하면서도 결합력이 높은 AG10 물질을 가지고 2상 진입을 준비 중인데 현 단계의 데이터를 근거로 할 경우 화이자보다 우수한 효능을 보일 것으로 예상된다(화이자의 3상 결과는 DOI: 10.1056/NEJMoa1805689, Eidos의 비임상 결과는 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00817; 2상 결과는 2018년 하반기 발표 예정) GSK는 anti-SAP antibody를 사용해서 잔존 SAP에 바인딩해서 면역세포를 동원, 피브릴을 제거하는 방식으로 접근하고 있는데, 임상 1상에서 3명의 환자 대상으로 효능을 입증한 후 2상 진행 예정이다.

특히 화이자에서 EMA를 통해 2011년 승인받은 Vyndaqel(tafamidis)은 경구형 제제로서 테트라머 구조를 안정화시키는 방식으로 아밀로이드 피브릴 형성을 억제하는 기전을 가지고 있는데, 2018년 8월 27일 미국 시장 시판승인을 위해 진행한 임상3상 결과 아밀로이드 피브릴 집적 억제효과는 상대적으로 낮지만 임상적 효능의 최종지표인 심혈관 질환으로 인한 사망률 30% 감소, 심혈관 질환으로 인한 입원율 32% 감소효과를 입증했다. 하지만 대상 적응증이 ATTRwt에만 한정되어 있고 질환치료 효과가 아니라 진행지연 효과만을 입증했다는 점에서 해당 유전자의 발현을 녹다운 시키는 핵산치료제와 비교했을 때 편의성과 안전성 측면에서는 상대적 우위를 차지하지만 질환치료능은 매우 낮다.

이에 따라 Analylum이나 Ionis, 그리고 관련 전문가들은 화이자의 tafamidis는 질환치료 효과가 아니라 지연시키는 효과가 있을뿐이며 질환 초기에 처방되어야 한다는 점에서 Unmet Needs를 충족시키기에는 근본적 한계가 있다는 점을 강조하고 있으며, 이는 상당 부분 진실이다. 실제로 Analylum가 이번에 시판승인을 얻어낸 Onpattro는 siRNA를 통해 RNA interference silencing complex (RISC)를 동원하여 타겟 mRNA를 녹다운 시키는 방식으로 작용하게 되는데, TTR 녹다운 비율이 84.3%, mNIS+7 scale (신경병성 질환에 대한 복합측정지표) 기준으로 처방 후 18개월 시점 34 포인트 개선되었고, Ionis의 Tegsedi는 15개월 후 19.7 포인트 개선 효과를 보고했다. 하지만 Analylum과 Ionis의 압도적인 효능 입증에도 불구하고 테그세디는 다수 환자에서 혈소판 감소증, 사구체신염 증가 등의 부작용이 발생했으며, 온파트로의 경우는 안구건조증, 시야혼탁, 혈류내 비타민 수준 감소 등 부작용 사례가 다수 관찰되었다.

위에서 살펴본 아밀로이드증 핵산치료제의 부작용 프로파일 차이가 온파트로 시판승인, Ionis/Akcea 테그세디에 대한 부정적 상업성 전망으로 이어지면서 일단 Analylum의 승리로 귀결된 것으로 판단된다. 하지만 온파트로의 향후 매출예상 역시 그리 밝은 것만은 아니다. Analylum가 발표한 등재가격인 환자당 45만 달러(보험급여 제외하면 34만 달러)로 계산하면 2023년에 약 15억 달러의 최고매출액 달성이 추정되지만 2018년 초반 강력한 영업망을 가지고 있는 사노피가 Onpattro 판권을 돌려줌에 따라 판매역량이 제한되어 있고, 부작용 발생 우려로 인해 중증 질환자에 대해서만 적응증이 제한되어 있어서 예상 매출액은 이보다 훨씬 줄어들 것으로 예상된다. 게다가 ICER는 온파트로 가격을 85만 달러/QLAY로 추정하고 권장 수준인 5만 달러/QLAY에 맞추기 위해서는 90-95%의 가격인하가 필요하다고 분석하는 등 수요자의 반응은 우호적이지 않다.

AKcea의 주가상승 가능성

하지만 핵산치료제 개발경쟁은 이제 막 시작되었을 뿐이고 Akcea를 비롯, Analylum이나 Ionis 등 핵산치료제 개발기업들의 향후 성장성은 대단히 높다. 합성의약, 항체신약에 이어 새로운 모달리티의 등장으로 인해 그동안 치료제 개발에 어려움을 겪어왔던 암, 뇌질환, 만성 대사성질환, 특히 유전자 변이로 인해 발생했던 다양한 질환들에서 핵산 치료제 개발이 이루어지고 있다. 해당 분야의 대표적인 기업인 Analylum은 모두 7개의 파이프라인을, Ionis/Akcea의 경우는 28개의 파이프라인에 대한 임상을 진행하고 있다.

특히 Akcea의 경우 2세대 ASO 제조기술인 GAlNac 컨쥬게이션 기술(LICA)을 활용한 3개의 잠재적 블록버스터급 치료제 임상 2상을 진행하고 있으며, 2018년 하반기와 상반기에 결과발표를 예정하고 있다는 점에서 향후 성장 잠재력이 매우 크다. 특히 AKCEA-APO(a)-LRx 1상 결과가 매우 좋고 Lipid 수준을 기준으로 위약의 리피드 레벨 감소효과 9% 대비 90% 이상의 개선효과를 보여준 반면에 부작용은 관찰되지 않았다. 이에 따라 270명 규모의 임상2상을 진행 중이며 2018년 하반기에 결과가 발표될 예정이다. AKCEA-ANGPTL3-L Rx의 경우는 1/2상에서 triglycerides 66%, LDL-C에서 35%, 총 콜레스테롤에서 36% 개선 효과를 보여주었으며 HDL은 100% 증가한 효과를 입증했다. 이에 따라 NAFLD에 대한 144명 규모의 임상2상을 진행 중이며 2019년 상반기에 결과발표가 예정되어 있고, 고지혈증 치료제로 개발 중인 AKCEA-APOCIII-LRx는 임상 1상에서 투여 6주후에 apoC-III 단백질을 84% 이상 감소시켰으며, triglycerides 71%, apoB 30% 감소 및 HDL 증가 100%를 보여준 반면에 ASO 치료제에서 발생하는 혈소판감소증 및 이로 인한 출혈 부작용은 관찰되지 않았다. 이들 3개 파이프라인에 대한 임상 2상 결과 출혈부작용 우려를 극복하게 될 경우 Akcea 주가상승 탄력성은 더욱 높아지게 될 것이다.

핵산치료제 개발 동향과 기술적 과제

현재 핵산치료제는 로슈, 노바티스, 화이자 등 6개의 빅파마를 포함한 18개 기업들이 ASO 기반의 130개 임상을 진행하고 있으며 사노피, BMS, 화이자 등을 포함하는 16개 기업이 siRNA 기반의 임상 28개를 진행하고 있다.

일반적으로 핵산치료제는 ASO, siRNA, 압타머, microRNA 저해제 혹은 그 유사체 등으로 구분된다. 핵산 치료제의 작용기전은 세포내로 전달되어 타겟 RNA를 분해하는 방식, pre-mRNA 단계에서의 스플라이싱 조절, Steric Hindrance에 의한 전사저해, 핵 내에서의 pre-mRNA 불안정화, 사이토졸에서 mRNA 분해 등 크게 5가지 방식으로 약리작용을 일으킨다.

핵산치료제는 그동안 합성의약이나 항체로는 타겟 불가능했던 질환타겟을 공략할 수 있으며, 값싸고 빠르게 약 디자인이 가능하고, 바이오의약품과 달리 생산과정에 따른 차이가 없어서 품질관리가 용이하고, 이에 따라서 생산비용이 상대적으로 매우 저렴하며, 장기보관에 필요한 온도조건이 광범위하고, 6개월 이상의 반감기(ASO의 경우 4~6주)를 갖기에 빈번한 약 투여가 불필요하며, 낮은 면역원성을 가진다는 점 등에서 특장점을 가진다. 하지만 핵산치료제는 인체 내에서 쉽게 분해되는 물질 불안전성, 타겟 세포로의 전달효율 저조, 타겟세포내로 투과 및 핵내로의 전달 등과 관련된 uptake 효율 저조, 화학적 개조에 다른 면역반응 발생 등 부작용 우려, uptake 효율저조에 따른 용량증가시 나타날 수 있는 독성, 시퀀스 비특이적 오프타겟 부작용 등의 문제를 가지고 있다.

이러한 문제들과 관련하여 ASO와 siRNA는 각각 상대적인 장단점이 존재하는데, 대표적으로 ASO의 경우 타겟 mRNA 분해만이 아니라 스플라이싱 조절, 전사효율 강화 등 다양한 방식의 약리작용이 가능하며 화학적 개조를 통해 물성안정화를 할 경우 전신전달이 가능하며 주로 간, 신장, 척수, 지방세포, 림프절 등으로 전달될 수 있다. 이에 반해 siRNA는 RISC를 동원한 타겟 mRNA 분해 방식으로만 약리작용이 이루어지며, 물성개조가 없이는 인체 내에서 5분 이내의 반감기를 가질뿐이며, 세포투과능 역시 매우 낮아서 지질-나노구조체 혹은 GalNAc 컨쥬게이션을 통해서만 간으로 전달된다.

부작용 측면에서는 ASO의 경우 정확한 원인규명은 이루어지지 않았지만 혈소판감소증 부작용(간헐적 사망자 발생) 우려가 있으며 세포내 업테이크 효율이 낮아서 상대적으로 고용량을 필요로 하며 이에 따른 부작용 발생가능성이 있다. siRNA의 경우는 타겟세포 전달능은 상대적으로 부족하지만 세포내에서 RISC를 동원, 타겟 mRNA를 분해시킬 때 촉매적 작용으로 인해 낮은 용량으로도 약리효과를 발생시킬 수 있어서 용량증가로 인해 나타날 수 있는 독성문제 회피에 유리한 점을 가지고 있지만, 지질-나노구조체에서는 면역작용 유발, GalNAc 컨쥬게이션의 경우 말초신경병증, 간 기능 이상 등의 부작용이 극소수의 사례에서 발생하기도 했다. siRNA의 경우 타겟특이성을 높이기 위한 방안의 하나로 간세포 외부에 발현율이 매우 높은 asialoglycoprotein receptor를 타겟하는 GalNAc 리간드 컨쥬게이션을, ASO는 세포내로의 전달효율 강화를 위해 GalNAc 컨쥬게이션 기술을 적용한 3세대 제품을 개발하고 있다.

ASO와 siRNA에 공통적인 문제점으로는 세포내 업테이크 경로와 메카니즘에 대한 이해가 충분하지 않으며, 타겟 RNA에 대한 Knock Down에 따라 정상적인 기능 상실에 대한 우려 등은 앞으로도 지속적인 연구가 필요한 영역이며, 간이나 신장을 제외한 다른 조직 혹은 세포로의 전달을 위해 도입한 다양한 종류의 컨쥬게이션 쌍(conjugation fair)은 관련된 충분한 임상적 경험이 축적되지 않아서 부작용과 관련된 불확실성이 상존하고 있다. 하지만 RNA World는 이제 본격적으로 개화되고 있으며, 세포내 전달 및 세포내 다양한 물질간의 상호작용에 대한 연구가 누적됨에 따라 치료대상 타겟의 다양성은 물론이고 RNA 물질에 대한 화학적 물성개선, 다양한 컨쥬게이션을 통한 다중타겟 치료제 개발, 압타머와 CRISPR 치료제 개발기술과의 융합 등 핵산 치료제 시장의 향후 발전가능성은 매우 크고도 넓다. Akcea를 비롯, Ionis와 Analylum, BioMarin 등의 RNA 기반 치료제 기업은 물론이고, 더 나아가서는 Intellia, CRISPR Therapeutics 등 유전자편집기반 치료제 개발기업들에 주목해야 할 이유이다.

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