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제일약품 "뇌졸중 신약 'PARP-1 저해제' 임상2상 순항"

입력 2018-09-11 13:57 수정 2018-09-11 14:57

바이오스펙테이터 이은아 기자

'JPI-289'.."원숭이서 경쟁약물 보다 경색(Infarct) 크기 감소↓" "임상2상 900mg 투여군에서 안전성 확보"

제일약품이 임상2상 진행 중인 뇌졸중 신약 후보물질 ‘JPI-289’의 임상 중간결과를 공개했다. JPI-289는 PARP-1 저해제로 현재 유일한 뇌졸중 약물인 혈전용해제 ‘tPA(tissue Plasminogen Activator)’의 부작용 등 한계를 보완해 줄 것으로 기대되는 신약 후보물질이다.

김정민 제일약품 연구소장은 “tPA로 혈전을 제거한 뒤 뇌 손상을 치료하거나 더 이상 악화되지 않도록 막는 뇌졸중 약물은 아직까지 없다. JPI-289는 뇌졸중에 의한 괴사로부터 뇌세포 사멸을 막는 기전을 통해 tPA 재관류 부작용 등을 막고 임상적 효능이 우수한 신약으로 개발하겠다”고 최근 열린 ’범부처신약개발사업단 R&D 워크숍’에서 말했다.

▲김정민 제일약품 연구소장이 최근 열린 '’부처신약개발사업단 R&D 워크숍’에서 뇌졸중 신약후보물질 'JPI-289’의 임상결과를 발표했다.

뇌졸중 약물은 지난 15년 동안 100개 이상 화합물로 1000개가 넘는 임상시험이 수행됐으나 모두 실패로 끝났다. 그 중에는 NMDA 수용체 antagonist, 이온채널 차단제, 염증, 항산화물질(antioxidant) 등 다양한 약물이 포함된다.

김 연구소장은 “대부분의 뇌졸중 약물이 실패한 데는 주요 3가지 이유가 있다. 첫째, tPA 약물이 작동하는 뇌졸중 골든타임 3.5~4.5시간 내 치료하는 것이 어렵다. 둘째, 약 30%가 약물이 뇌에 전달되지 않는다. 셋째, 뇌경색(infarct) 크기와 위치 등 병변과 행동 및 정신장애와의 상관관계(correlation)가 떨어져 임상효과를 평가하기 어렵다는 점이다. 더불어 그동안 사용한 렛(rat) 동물모델은 뇌 복잡성이 너무 간단해서 여기서 나오는 결과로 임상효과로 예측하기 어렵다는 것도 있다‘며 뇌졸중 약물개발의 난점을 설명했다. 대부분의 약물이 효능 부족으로 임상적 이점(benefit)이 없어 실패했다는 얘기다.

현재 일본 미쓰비시다나베제약의 ROS 저해제 '라디컷(Radicut, Edaravone)‘이 전세계에서 유일한 뇌졸중 약이다. 일본에서만 허가받은 상황이다. 임상 중인 후보물질로는 제일약품과 동일한 기전인 PARP-1(poly ADP-ribose polymerase) 저해제인 미쓰비시다나베의 ‘MP-124’가 임상1상을, 제일약품의 ’JPI-289'가 임상2상 단계에 있다.

그는 “뇌졸중 약물은 독성도 심각하게 나타나는 경향이 있다”며 “NMDA antagonist인 Selfotel 1.5mg/kg를 투여한 이전 임상결과를 보면, 플라시보군의 사망 위험률(relative risk of mortality)이 17.1~21.6%인데 반해 Selfotel 투여군은 22.1~30.5%로 높았다. 뇌졸중은 약물이 갖는 독성에 매우 민감하기에 신약이 출현하기 어려웠다‘고 말했다.

◇ PARP-1 저해제 'JPI-289'.."원숭이 모델서 경색 크기 49% 감소"

제일약품은 PARP-1 효소를 타깃한 저해제 ’JPI-289'을 개발하고 있다. 허혈성 뇌졸중은 혈류가 차단되면서 조직과 세포에 혈액이 충분히 공급되지 않아 산소, 영양분의 결핍으로 조직과 세포가 손상된다. 이때 혈전용해제 tPA로 막힌 혈전을 녹여 혈류가 다시 재개하는 과정을 재관류(reperfusion)라 한다. 그런데 아이러니하게도 이때 뇌졸중이 개선되기 보다는 뇌경색 주변부(Penumbra)의 에너지를 섭취하면서 세포와 조직에 손상이 일어나 증상이 악화된다. 이를 ‘재관류 손상(reperfusion injury)‘이라 한다.

김 소장은 “허혈(ischemia) 상태에서 산소와 영양분이 고갈되면 세포의 DNA 손상을 복구하는 PARP 효소가 정상수준보다 500배나 과발현되면서 신경세포 죽음을 유도한다. JPI-289는 PARP를 저해함으로써 세포사멸(apoptosis), 세포괴사(necrosis), 염증(inflammation)을 동시에 막아 신경세포 죽음을 방지하는 기전이다”고 설명했다. 이를 통해 제일약품은 재관류 손상 부작용을 막아 임상에서 약리 효과를 내는 신약을 개발하겠다는 전략이다.

▲제일약품 뇌졸중 신약후보물질 'JPI-289'의 작용기전 (사진: '범부처신약개발사업단 R&D 워크숍' 행사 포스터)

김 소장은 JPI-289와 동일기전 약물인 미쓰비시다나베의 MP-124을 비교한 약물 프로파일 결과를 소개했다. 그는 “JPI-289가 타깃 프로파일 특성이 더 우수했다. 특히 유전독성(Genetic Toxicity) 부분이다. 일반적으로 PAPR 저해제는 항암제로도 쓰여 유전독성이 없는 것이 없는데, 우리는 유전독성이 없는 것은 관계로 임상1상에서 건강인을 대상으로 수행했다”고 강조했다.

동물결과에서 JPI-289'의 효능 가능성도 확인했다. 김 소장은 “렛 모델에서 Edaravone과 MP-124와 비교시 경색(infarct) 크기 감소효과가 기존약물 보다 우수했다. 예비실험으로 원숭이 모델에서 플라시보군과 효능 시험을 했을 때, 약물투여 2일 후 infarct 크기가 70% 정도 감소했다”고 말했다. JPI-289는 20mg/kg 용량으로 재관류(reperfusion) 5분 전에 시작해 30분간 정맥투여(IV infusion)했다.

원숭이 모델에서 MP-124와 비교시험도 수행했다. MP-124는 문헌상 내용대로 총 24mg/kg 용량을 1시간에 1mg/kg 씩 24시간동안 계속적으로 주입했다. JPI-289는 재관류 5분 또는 30분 전부터 20mg/kg 용량을 30분 또는 60분간 투여했다. 그는 “약물 투여 5일째 MRI 측정한 결과, MP-124는 infarct 크기가 21% 감소했지만 JPI-289는 약 49%까지 줄어들었다”고 강조했다.

◇ 임상1상 MAD 900mg/day 도출,, 2상 코호트1군, 안전성 확보

김 연구소장은 건강인 대상 임상1상 단회투여(SAD)에서 JPI-289가 하루최대 내약용량(MTD)이 600mg/day까지 도출됐다고 발표했다. 반복투여(MAD) 1b시험에서는 900mg/day까지 확보했다. 이 결과를 바탕으로 제일약품은 뇌졸중 환자 대상 임상2상에 진입했다.

임상2상은 코호트1(900mg)와 코호트2(1800mg)로 구분해 진행했다. 발표에 따르면 임상2상은 JPI-289의 효능 개념증명(POC)을 확인하기 위해 급성허혈성뇌졸중(acute ischemic stroke) 환자에서 tPA 또는 혈전절제술(thrombectomy)를 처리할 수 있는 골든타임인 4.5시간, 6시간 내 환자만 포함했다. 또 주목할 점은 혈관조영검사(angiography)를 통해 혈전용해술을 시행한 후 재개통(recanalization)이 완벽히 되는 환자 케이스만 포함시켰다. 즉 tPA가 전달되지 않는 환자는 제외했다.

임상2상 코호트1에서 안전성도 입증됐다. 김 소장은 “900mg 용량을 투여한 코호트1에서 부작용(adverse event, AE)은 뇌졸중 환자 12명에서 96건 나타났다. 약물 관련(possibly related) 부작용은 3명에서 5건, unlikely related 경우는 7명에서 20건, 약물 관련성이 없는 경우는 10명 중 71건 발생했다. 심한 부작용(SAE)은 보고되지 않았다“고 설명했다.

제일약품은 임상2상 코호트2 환자모집과 투여를 마친 상태로 11월부터 후속연구(follow-up) 분석을 진행할 계획이다. 김 소장은 “효능 결과가 잘 나온다면 글로벌 빅파마와 기술이전 가능성이 커질 것”이라며 “임상에서 tPA, 혈전절제술과 병용요법으로 뇌졸중 환자에서도 좋은 치료효과를 기대한다”고 밝혔다.

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