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얀센, 헥사바디 플랫폼 적용 '다잘렉스' 2.75억弗 인수

입력 2019-06-13 06:21 수정 2019-06-13 06:21

바이오스펙테이터 서일 기자

계약금 1억5000만弗, 개발 마일스톤 1억2500만弗..보체-의존성 세포독성 강화로 다발성 골수종 세포의 내성 극복 시도

얀센(J&J)은 덴마크 젠맙(Genmab)으로부터 다발성 골수종 치료제 ‘다잘렉스(Darzalex, 다라투무맙)’에 ‘헥사바디(HexaBody)’ 플랫폼을 적용한 ‘헥사바디-CD38’ 라이선스인 계약을 체결했다고 지난 11일(현지시간) 발표했다. 젠맙은 이번 계약 체결로 얀센에게 1억5000만달러의 계약금, 1억2500만달러의 개발 마일스톤, 상업화 이후에는 2031년까지 매출의 20%를 로열티로 받게 됐다.

얀센은 보체-의존성 세포독성(CDC, Complement-dependent Cytotoxicity)을 강화하는 헥사바디로 다잘렉스의 반응률을 높일 수 있을 것으로 예상한다.

2018년 20억달러의 매출을 올린 다잘렉스는 2015년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 표준요법으로 3회 이상 치료받은 환자를 대상으로 사용승인을 받았다. 다발성 골수종 세포의 표면 당단백질인 CD38을 표적하는 단일클론항체, 다잘렉스는 기존 치료제에 내성을 보이는 환자 대상 임상2상(MMY2002, NCT01985126)을 근거로 승인받았다. MMY2002 연구에서 다잘렉스는 전체반응률 29.2%, 반응지속기간 중간값 7.4개월의 결과를 얻었다.

다발성 골수종 세포의 CD38 발현량은 다른 골수 세포보다 높다. 고리형 ADP-리보오스(Cyclic ADP-ribose)로도 알려진 CD38은 세포 내 칼슘 신호에 관여해 세포의 기능을 변형한다. 다발성 골수종 세포의 CD38에 결합한 다잘렉스는 항체의 Fc 영역에 결합해 있는 보체가 보체-의존성 세포독성을 유발해 항암효과를 내는 것으로 알려졌다. 얀센과 젠맙은 CD38 항체인 다잘렉스로 다발성 골수종을 치료할 수 있을 것으로 예상했지만, 다잘렉스에 내성을 보이는 환자를 발견했다.

얀센은 다잘렉스의 내성 기전을 알아내기 위해 네덜란드 VUmc 암센터(VUmc Cancer Center Amsterdam) 혈액학과 연구팀과 공동연구를 진행했다. 연구팀은 CD38, CD55, CD59의 발현량 변화가 다발성 골수종의 다잘렉스 내성 획득과 관련이 있다고 발표했다(DOI: 10.1182/blood-2016-03-703439).

연구팀은 형광표지 FITC(Fluorescein isothiocyanate)를 부착한 CD38 항체를 다발성 골수종 세포에 투여했으며, 종양세포에서 평균형광강도(MFI, Mean Fluorescence Intensity)를 확인했다. CD38 항체를 투여하는 동안 다발성 골수종 세포의 평균형광강도 중간값은 866.0에서 124.2로 감소했으며, 항체 투여를 중단한 이후에 평균형광강도가 다시 증가하는 것으로 나타났다.

CD38 항체 투여를 시작한 이후 다발성 골수종 세포에서 보체 억제 단백질(CIPs, Complement-inhibitory Proteins)의 발현량은 변하지 않았지만, CD55, CD59 발현량이 증가했다고 연구팀은 밝혔다(CD55 MFI 중간값: 109.0->167.0; CD59 MFI 중간값: 50.3->98.2). CD55는 보체의 활성을 막는 붕괴촉진인자(DAF, Decay-accelerating factor)이며, CD59는 보체 경로의 시작점인 막공격복합체(MAC, Membrane Attack Complex) 형성을 억제하는 것으로 알려졌다.

얀센은 VUmc 암센터와의 공동연구에서 다잘렉스의 투여가 다발성 골수종의 CD38 발현량을 감소시켜 다잘렉스 반응성을 떨어뜨리며, CD55, CD59의 발현량 증가로 다잘렉스의 종양 분해 기전인 보체-의존성 세포독성이 약해지는 것으로 생각했다. 얀센은 다잘렉스의 결합력을 높이고 보체-의존성 세포독성을 강화하는 방안으로 젠맙의 헥사바디를 선택했다.

헥사바디는 6개의 항체가 표적 세포에 결합해 세포독성을 유발하는 플랫폼으로, 결합력과 선택성이 단일클론항체보다 높다. 헥사바디, 단일클론항체 비교연구를 진행한 젠맙은 헥사바디의 보체 결합비율과 종양관해율이 단일클론항체보다 더 높았다고 발표했다(DOI: 10.1126/science.1248943).

얀 판 드 빈켈(Jan van de Winkel) 젠맙 CEO는 “다잘렉스가 다발성 골수종 치료를 개선하기는 했지만, 다발성 골수종 환자에게 여전히 미충족 수요가 존재한다”라며, “다잘렉스를 넘어서는 결과를 보여준 헥사바디-CD38은 CD38 표적 치료에서 좋은 결과를 보여줄 것”이라고 밝혔다.

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