바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서일 기자

아일랜드 호라이즌 파마(Horizon Pharma)는 LA에서 열린 AACE 2019에서 그레이브스 병(Grave’s disease)으로 생긴 TED 치료제이자 IGF-1R(Insulin Growth Factor-1 receptor) 단일클론항체 ‘테프로투무맙’의 임상 3상(OPTIC, NCT03298867) 결과를 지난 26일(현지 시간) 발표했다.

자가면역질환인 그레이브스 병은 갑상선에 면역반응을 일으켜 갑상선기능항진증을 유발하며, 안구가 돌출되는 TED 증상이 나타난다. 국내에도 환자들은 많다. 건강보험심사평가원에 따르면 갑상선기능항진증의 연간 발생률은 한국 인구 1만 명당 7.2명(남자 4명, 여자 10.3명)이다. 갑상선기능항진증의 95%가 그레이브스 병을 앓고 있으며, 그레이브스 병 환자의 20~40%에서 TED 증상으로 안구가 돌출된다고 알려져 있다.

TED는 증상의 진행에 따라 면역반응이 일어나는 Active TED, 면역 반응이 일어나지 않는 Inactive TED로 구분한다. 발병 초기는 Active TED 상태로 안구의 돌출이 진행된다. 발병 후 3년 정도가 되면 Inactive TED로 진입한다. 안구 돌출의 원인인 섬유화, 지방 축적은 사라지지 않기에 증상은 유지된다. 현재 초기 Active TED 환자의 경우 스테로이드제를 사용하여 면역반응을 줄이는 치료법을 사용한다. Inactive TED로 진입한 환자는 안와감압술을 받게 되는데, 안구가 돌출된 정도를 약 3mm 줄일 수 있다.

이번 ‘테프로투무맙’ 임상 3상은 Active TED 상태의 환자 83명을 대상으로 24주간 진행됐다. ‘테프로투무맙’은 Active TED 환자에게 3주에 1회 투여로 총 8회 투여됐다. ‘테프로투무맙’ 투여군에서 안구 돌출은 평균 2.82mm 줄었다. 위약군은 0.54mm 감소에 그쳤다. 투약군에서 ‘테프로투무맙’으로 생긴 부작용은 발견되지 않았다. 위약군에서 1명의 환자가 시력상실이 나타났으며, 안구 감압술을 받고 시험참여를 중단했다.

TED 증상은 그레이브스 병의 자가면역반응에 의해 생겨난다. 자가면역항체인 TSI(Thyroid Stimulating Immunoglobulin), IGF-1R 항체가 생기면, 안구 섬유모세포(Orbital fibroblast)의 TSHR(Thyroid Stimulating Hormone Receptor), IGF-1R에 결합한다. 안구 섬유모세포의 활성이 증가하면서 섬유화 및 지방 축적이 촉진된다. 부피가 증가한 안구는 앞으로 돌출되며, TED 증상이 나타나면 눈을 감기 어려워진다. 안압의 증가로 주변 근육에 압력을 주기 때문에 사시(Strabismus)가 생기고, 시신경을 압박하여 복시(Diplopia)가 생겨나며, 시력저하 및 상실이 나타날 수 있다.

‘테프로투무맙’은 IGF-1R에 결합한다. 자가면역반응으로 생겨난 IGF-1R 항체는 안구 섬유모세포의 활성을 촉진하지만, ‘테프로투무맙’은 안구 섬유모세포의 활성을 억제한다. 면역반응이 시작되는 Active TED 시기부터 ‘테프로투무맙’을 사용하면 섬유화, 지방 축적이 일어나지 않아 비수술적인 방법으로 안구 돌출 증상을 완화할 수 있다.

‘테프로투무맙’은 당초에는 젠맙, 로슈가 공동 개발한 항체다. IGF-1의 증가는 암세포의 성장과 관계가 있는 것으로 알려져 있다. 로슈는 ‘테프로투무맙’이 IGF-1R를 억제하여 암세포 성장을 막을 수 있을 것으로 생각했다. 유방암, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 비소세포폐암, 육종(Sarcoma) 항암제로 임상 1상, 2상을 진행했다. ‘테프로투무맙’은 임상시험에서 안전상의 문제는 발견되지 않았지만, 개발 우선순위에서 밀려 2009년 개발이 중단됐다.

RVDC(River Vision Development Corporation)는 지난 2012년 로슈로부터 ‘테프로투무맙’ 판권을 인수했다. RVDC는 항암제로 개발된 ‘테프로투무맙’을 안구질환 치료제로 변경해 임상 2상(NCT01868997)을 진행했다. 미국 FDA는 ‘테프로투무맙’이 최초의 TED 치료제가 될 것으로 예상하고, 2016년 혁신치료제(Breakthrough Therapy), 희귀의약품(Orphan Drug), 신속승인(Fast Track) 대상으로지정했다.

‘테프로투무맙’ 임상 2상 결과는 국제학술지 『New England Journal of Medicine』 2017년 5월호에 ‘Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy’라는 제목으로 발표됐다. 같은 달 호라이즌 파마는 RVDC를 1억4500만 달러에 인수했다.