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인트라셀룰라, 조현병 치료제 '루마테퍼론' 3상결과 발표

입력 2019-07-10 06:09 수정 2019-07-10 10:12

바이오스펙테이터 이승환 기자

양극성 장애 환자 대상 임상3상에서 위약그룹보다 증상 개선 확인했지만, 주가 20% 이상↓

중추신경질환 치료제를 개발하는 미국 인트라셀룰라 테라피(Intra-cellular therapies)는 양극성 장애 환자 대상 ‘루마테퍼론(lumateperone)’ 임상3상(study 401[NCT02600494], study 404[NCT03249376]) 결과를 지난 8일 발표했다. 루마테페론은 study 404 연구에서 위약그룹보다 우울 에피소드(depressive episode) 증상을 개선했지만, 인트라셀롤라의 주가는 발표 직후 20% 이상 하락했다.

세로토닌, 도파민, 글루타메이트 3가지 신경전달물질의 수용체 신호 경로에 동시에 작용하는 루마테퍼론은 체내에서 항불안, 항우울 작용을 한다. 인트라셀룰라에 따르면 루마테퍼론은 기존 항불안제, 항우울제의 부작용인 좌불안증(akathisia), 대사 기능장애(metabolites dysfunction), 심혈관계 기능장애를 일으키지 않는다. 인트라셀룰라는 조현병 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 기다리고 있는 루마테퍼론으로 양극성 장애 환자에게서 나타나는 우울 에피소드 완화를 시도했다.

인트라셀룰라는 이번에 미국을 포함하는 글로벌 연구인 Study 404와 미국에서만 진행한 Study 401 연구 결과를 발표했다. 루마테퍼론 투여로 Study 404 연구에선 양극성 장애 환자의 우울 에피소드를 개선한 것으로 나타났다. 그러나 Study 401 연구에선 위약그룹 수준의 우울 에피소드 개선을 보였다. 지난 8일 오전 8시 임상시험 결과 발표 이후, 인트라셀룰라의 주가는 13.46달러였던 것이 오전 11시에는 10.29달러로 약 23% 떨어졌다.

Study 404는 381명의 양극성 장애 환자를 대상으로 진행했다. 참여환자는 루마테퍼론 42mg 투여그룹, 위약그룹으로 나뉘어 6주간 하루에 한 번씩 투여했다. 1차 종결점으로 우울증 평가 척도인 MADRS(Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale)를 설정했다. 54점 만점인 MADRS 평가 척도는 34점 이상인 경우에 심각한 우울증, 20~34점인 경우에 중등도 우울증, 7~19점인 경우에 경증 우울증으로 분류하며, 6점 이하는 정상으로 판단한다. 인트라셀룰라는 환자의 증상 개선 정도를 투여 전 MADRS 점수와 투여 후 MADRS 점수 간의 편차로 잡았다. 이는 최소제곱법(least square, LS)으로 계산됐다. 루마테퍼론 투여그룹은 MADRS에서 16.7점 감소한 것으로 나타났다. 위약그룹의 MADRS는 12.1점으로, 루마테퍼론 투여그룹보다 유의미하게 낮아 1차 종결점을 충족했다.

인트라셀룰라는 Study 404 연구에서 2차 종결점으로 설정한 양극성 장애에 대한 전반적 평가 척도인 CGI-BP(Clinical Global Impression Scale, Bipolar version), 삶의 질에 대한 평가 척도인 Q-LES-Q-SF(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire - Short Form)에서도 유의미한 차이를 확인해 2차 종결점을 충족했다고 발표했다. 세부 결과는 공개하지 않았으며, 결과를 정리하는 대로 공개할 것이라 밝혔다.

Study 401 연구는 554명의 양극성 장애 환자를 대상으로 진행했다. 참여환자는 루마테퍼론 42mg 투여그룹, 루마테퍼론 28mg 투여그룹, 위약그룹 세 그룹으로 나뉘었다. 각각의 그룹은 6주간 하루에 한 번씩 약물을 투여했다. Study 401 연구에서 종결점으로 설정한 MADRS는 루마테퍼론 42mg 투여그룹 20.7점, 루마테퍼론 28mg 투여그룹 18.9점, 위약그룹 19.7점으로 나타났으며, 투여그룹과 위약그룹 간의 차이는 없는 것으로 나타났다.

인트라셀룰라는 Study 401 연구에서 유의미한 차이가 나지 않은 이유에 대해 위약그룹의 반응이 지나치게 높았다고 설명했다. 그리고 기존 항불안제, 항우울제의 부작용인 좌불안증, 불안증(restless), 추체외로 증상(extrapyramidal symptoms; 약물로 인한 운동 장애)이 위약군과 비슷한 수준으로 나타나 루마테퍼론의 안전성을 입증했다고 밝혔다.

인트라셀룰라는 양극성 장애 환자의 우울 에피소드 개선을 위한 임상3상(Study 402, NCT02600507)을 추가로 진행하고 있다. Study 402 연구는 루마테퍼론(40mg, 60mg)에 기존 치료제인 리튬(lithium) 또는 발프로산(valproate)을 병용 투여한 그룹을 위약그룹과 비교하는 것으로 설계됐다. Study 402 연구 결과는 2020년에 발표될 예정이며, Study 402 연구에서 긍정적인 결과를 얻어야 양극성 장애 환자에 대한 루마테퍼론 NDA 신청이 가능할 전망이다.

인트라셀룰라는 2005년에 브리스톨 마이어스 스큅(BMS)으로부터 루마테퍼론을 라이선스인했다. 루마테퍼론은 세로토닌 수용체(5-HT2A receptor, Ki=0.54nM)의 길항제(antagonist)로 주로 작용하며, 세로토닌 수송체(serotonin transporter, Ki=62nM)의 차단제(blocker)로도 기능한다. 그리고 도파민 수용체(D2 receptor, Ki=32nM)에도 결합하는데, 시냅스 전 신경의 도파민 수용체에는 작용제(agonist), 시냅스 후 신경의 도파민 수용체에는 길항제로 역할을 한다. 그 외에는 5-HT2C 수용체(Ki = 173 nM), D1 수용체(Ki = 52 nM), α1 아드레날린 수용체(Ki=73nM)에 결합하는 것으로 알려졌다(DOI: 10.1007/s00213-014-3704-1).

인트라셀룰라는 루마테퍼론의 용량을 달리해 신경정신질환 및 신경퇴행성질환 치료제로 활용할 계획이다. 1~10mg의 저용량 루마테퍼론으로 알츠하이머병과 파킨슨병의 행동 및 정신 장애, 신경질환으로 인한 수면장애, 자폐증과 관련된 행동 장애, 불면증 환자의 수면유지 등에 사용할 예정이며, 40~60mg의 고용량 루마테퍼론으로 조현병, 양극성 장애의 우울 및 조증(maniac) 에피소드, 주요우울장애에 사용할 계획이다. 현재 인트라셀룰라는 양극성 장애를 포함해 알츠하이머병, 수면장애, 주요우울장애, 자폐증에 대한 임상시험을 진행하고 있다.

인트라셀룰라는 2018년 11월에 1900명 이상의 조현병 환자를 대상으로 진행한 20개의 임상시험을 근거로 루마테퍼론에 대한 신약승인신청서(new drug application, NDA)를 FDA에 제출했다. FDA는 미국 처방의약품 신청자 수수료 법(prescription drug user fee act, PDUFA)에 따라 올해 9월 27일까지 루마테퍼론의 승인 여부를 결정할 것이라 밝혔다.

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