바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

지난 30년 동안 미개척지로 여겨지던 KRAS 저해제의 긍정적인 임상 결과 소식이 이어지고 있다. 암젠의 KRAS G12C 저해제와 승부를 겨루고 있는 미라티테라퓨틱스(Mirati Therapeutics)의 KRAS 저해제 ‘MRTX849’의 임상 데이터가 공개됐다. 미라티는 MRTX849를 투여한 비소세포폐암(NSCLC), 대장암(CRC) 환자에게서 부분 반응(partial response, PR)이 나타난 결과를 발표했다.

미라티는 지난 28일 미국 보스턴에서 열린 AACR-NCI-EORTC에서 MRTX849의 임상1상 초기 데이터를 발표했다.

KRAS는 종양 성장과 증식에 관여하는 가장 흔한 암 유발 유전자다. 오랫 동안 항암제 타깃으로 신약이 개발돼왔지만 세포막 안에 있는 단백질로 표면이 매끄럽고, 기질인 GTP/GDP와 피코몰라(picomolar) 수준의 매우 높은 결합력을 가져 약물로 타깃하기가 어려웠다. 이에 대안으로 하위 시그널링 인자인 Raf-MEK 혹은 PI3K-AKT-mTOR를 타깃하는 접근법이 시도되고 있지만, 약물 효능이 제한적이고 재발이 잦다. 이러한 와중에 지난 2013년 네이처 케미컬바이올로지에 KRAS 구조 분석 결과, KRAS 변이 하위 타입에서 불활성화 GDP 단계의 스위치II 포켓에서 G12C의 시스테인 잔기(Cys 12)에 약물이 공유결합해 단백질 불활성화, 저해할 수 있는 실마리를 보여주는 연구 결과가 발표됐다(doi: 10.1038/nature12796). 이에 미라티와 암젠 등 KRAS G12C 저해제 개발에 뛰어들었으며, 최근 임상 결과가 나오고 있는 것이다.

이번에 미라티가 발표한 임상은 올해 1월 시작했으며, KRAS G12C 변이를 가진 진행성 및 전이성 고형암 환자 200명을 대상으로 임상2상으로 확대해나가는 프로토콜로 진행되고 있다(NCT03785249). 미라티는 약물 용량을 하루에 두 번(b.i.d) 150mg, 300mg, 600mg, 1200mg 투여했으며, 용량제한독성(MTD)에는 도달하지 않았다.... <계속>