바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

올해 단백질 분해약물(protein degrader) 분야에서 본격적인 임상개발 경쟁이 예고된다. 단백질 분해약물은 4~5년전 새로운 모달리티(modality)로 등장하기 시작했으며, 지난해 이 분야의 주요 마일스톤으로 아비나스(Arvinas)가 암 환자에게서 실제 PROTAC 약물이 작동한다는 첫 개념입증(PoC) 결과를 발표했다. 이 소식에 당일 아비나스의 주가는 100% 올랐다. 더불어 지난해 나스닥에 상장한 3개 관련 회사의 주가도 100~200%까지 올라 단백질 분해약물에 대한 높은 기대감을 반영했다. 다만 아직까지 아비나스를 제외하고는 임상 개발에 들어간 회사는 없는 상황이었다.

그런데 올해초 열린 글로벌 최대 바이오투자 컨퍼런스인 ‘JP모건 컨퍼런스 2021’에서 변화가 포착됐다. 여러 선두 회사가 개발하는 후보물질이 올해 임상에 들어갈 계획이라고 밝혔으며, 각 신약 후보물질의 비임상 데이터와 개발 전략을 공개했다. 지난해 나스닥에 상장한 3개 회사로 누릭스 테라퓨틱스(Nurix Therapeutics), 카이메라 테라퓨틱스(Kymera Therapeutics), C4 테라퓨틱스(C4 Therapeutics)와 3년전 설립된 몬테로사 테라퓨틱스(Monte Rosa Therapeutics)가 발표를 진행했다. 이들 회사만 고려하더라도 올해 9개 단백질 분해약물이 임상에 들어갈 예정이다. 최근까지만해도 연구단계에 머물렀던 단백질 분해약물이 이제 임상단계에 들어서고 있는 것이다.

한편 단백질 분해약물은 임상에서 검증된 컨셉이기도 하다. 면역조절 아마이드(immunomodulatory imide drugs, IMiD) 계열 약물이 대표적이다. 셀진의 다발성골수종 치료제 ‘레날리도마이드(lenalidomide, Revlimid)’와 ‘포말리도마이드(pomalidomid, Pomalyst)’ 등이 시판돼 있다. 약물 출시 당시에는 정확한 메커니즘은 몰랐지만 이후 IMiD가 E3 리아가제인 세레블론(cereblon, CRBN)에 결합해 아이올로스(Aiolos, IKZF3)와 이카로스(Ikaros, IKZF1) 등 전사인자를 분해해 면역세포 기능을 조절한다는 것이 밝혀졌다.

최근 여러 단백질 분해시스템을 이용한 시도가 나오고 있지만, 여전히 주류는 유비퀴틴-프로테아좀(UPS) 시스템을 이용한 방법이다. UPS 시스템은 엄격하게 세포내 단백질을 조절하며 모든 세포와 기관이 갖고 있다. UPS 시스템의 핵심 효소는 E3 리가아제(E3 ligase)다. E3 리가아제는 단백질을 매우 선택적으로 인지해, 단백질 표면에 유비퀴틴 딱지(Ub tag)를 붙여 프로테아좀에 의해 분해되도록 매개한다. 체내 E3 리가아제 종류만 600개에 이르며, 인간 유전체의 약 5%를 차지하는 정도다.... <계속>