바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 서윤석 기자

성정준 큐라미스 대표는 “세포융합(cell fusion)을 통해 건강한 세포가 병든 세포와 융합하면 세포가 치료되지 않을까하는 컨셉에서 새로운 기전의 줄기세포 치료제 연구를 시작했다”며 “실제로 세포융합 줄기세포(mesenchymal stem cell, MSC)를 뒤센근이영양증(DMD) 마우스 모델에 투여한 결과 디스트로핀 발현이 증가하고 근기능이 개선된 것을 확인했다"고 말했다.

성 대표는 지난 23일 보건산업혁신창업센터(KBIC)가 주관해 온라인으로 열린 2021년 제2회 KBIC STAR DAY(창업기업 투자유치 기술설명회)에서 세포융합 줄기세포(MSC)을 이용한 뒤센근이영양증(DMD) 치료제 후보물질의 컨셉, 작용기전, 개발현황 등에 대해 발표했다.

큐라미스는 2018년 성정준 서울대병원 신경과 교수가 설립한 회사다. 설립 초 대웅제약 등에서 전략적투자(SI)로 20억원의 시드 투자를 유치했다.

큐라미스는 세포융합(cell fusion) 기전을 통해 희귀난치 질환에 대한 치료제 후보물질을 연구하고 있으며 첫 타깃은 뒤센근이영양증(DMD)이다. 성 대표는 “세포융합은 인위적인 조작이 아니라 체내에서 일어나는 일반적인 현상”이라고 말했다.

성 대표는 “기존 줄기세포 치료제가 퇴행성 질환 등을 대상으로 개발돼 왔으나 기대했던 손상부위 재생효과보다는 성장인자(growth factor) 등의 분비를 통해 주변에 영향을 주는 간접적효과(paracrine effect)가 주로 나타나는 한계가 있었다”고 기존 줄기세포 치료제의 한계를 설명했다.

큐라미스는 세포융합을 통해 건강한 줄기세포가 병든 세포와 결합하면 세포가 다시 회복될 것으로 예상했다. 실제로 큐라미스는 줄기세포(MSC)에 세포융합능력을 유도해 in vitro 개념입증(PoC)연구 결과 기존 줄기세포(MSC)보다 융합능력이 약 15배 증가한 것을 확인했다. 세포융합능력은 줄기세포 표면에 다른 세포에 결합하는 RBP(receptor binding protein)와 융합해 들어가는 FP(fusion protein)을 발현시켜 유도한다. 성 대표는 “세포사멸(apoptosis)를 유도한 세포에 융합능력을 유도한 줄기세포를 적용하면 대조군보다 세포사멸이 66% 회복된 결과를 보여줬다”고 말했다.

그럼 어떻게 하면 죽어가는 세포를 다시 회복시킨 것일까? 큐라미스는 △세포사멸 억제 단백체와 전사인자 발현 증가 △미토콘드리아 형태 및 세포사멸 마커 감소 등의 2가지 기전(MOA)를 제시했다.

먼저 세포사멸이 일어나게 되면 세포내에 DNA 수선 단백질(repair protein)인 DDB1, HMGB1, MSH2 등이 감소하게 된다. 그러나 정상세포와 융합된 세포는 이들 단백질의 유의미하게 증가해 세포사멸을 억제했다. 특히 이런 세포사멸 억제 유전자 발현을 조절하는 전사인자(transcription factor)가 공여세포(donor cell)에서 숙주세포(recipient cell)로 이동해 세포사멸 억제 유전자의 프로모터(promotor)부위에 결합하는 것을 확인했다.

또하나의 기전은 미토콘드리아 융합(mitofusion)을 통한 미토콘드리아 기능 회복이다. 성 대표는 “손상된 세포의 미토콘드리아 형태가 세포융합을 일어나면서 정상형태로 회복되고 세포사멸에 대한 바이오마커인 Bax와 cleaved Caspase-3의 발현이 정상수준으로 감소하는 것을 확인했다”고 말했다.

큐라미스는 마우스 모델을 이용한 예비독성평가에서 세포융합 줄기세포를 주입후 26주간 종양발생을 평가한 결과 종양형성을 관찰하지 못해 안전성을 확인했다.

현재 큐라미스가 타깃하는 첫번째 적응증은 뒤센근이영양증(DMD)이다. 뒤센근위축증(DMD)은 근육의 생성과 회복에 중요한 역할을 하는 디스트로핀 유전자의 변이로 비정상적인 기능을 하는 디스트로핀이 생성되며 발병하는 희귀질환이다.

성 대표는 “세포융합 줄기세포를 마우스 DMD 모델에 주입한 결과 디스트로핀 발현이 일반 줄기세포보다 증가했고, 세포손상도 감소한 결과를 확인했다”며 “이런 효과는 6개월까지 지속되는 것을 확인했고 마우스 모델의 근력도 회복효과도 확인했다”고 말했다.

한편 사렙타(Sarepta Therapeutics)는 엑손스키핑(exon skipping) 방식으로 비정상적인 디스트로핀 유전자를 건너뛰고 만들어진 작은 디스트로핀 단백질을 이용한 뒤센근이영양증(DMD) 치료제 ‘엑손디스51(exondys 51)’, 비욘디스53(Beyondys53)’, 아몬디스45(amondys45)’ 등을 시판했다.

사렙타 약물들의 승인은 뒤센근이영양증 환자들의 디스트로핀 수치를 위약군에 비해 더 회복시킨 것을 근거로 이뤄졌으며 추후 임상을 통해 운동기능 개선 등의 효과를 입증해야 한다.

(큐라미스 발표자료 참조)