바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 이승환 기자

지난 8일(현지시간) ‘SRP-9001’ 임상시험에 관한 부작용 해프닝으로 10% 이상의 급락을 경험했던 사렙타 테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)의 주가가 19일(현지시간) 시간외거래에서 다시 한번 20% 급락했다. 이번엔 미국 식품의약국(FDA)의 ‘골로더센(Golodirsen, SRP-4053)’ 신약 허가 연기 결정 때문이다.

사렙타는 FDA로부터 뒤센근이영양증(duchenne muscular dystrophy, DMD) 치료후보물질 골로더센의 신약허가신청(New Drug Application, NDA)에 대한 최종보완요구공문(Complete Response Letter, CRL)을 받았다고 19일 밝혔다. FDA는 공문에서 골로더센 전임상시험 중 확인된 정맥주사 주입구 관련 감염 위험, 신장 독성에 대한 추가자료를 요청했다고 사렙타는 설명했다.

사렙타는 이와 관련, 실험 동물 모델을 대상으로 진행한 전임상시험에서 신장 독성 부작용이 발견되긴 했지만, 현재 진행하고 있는 골로더센, ‘카시머센(Casimersen, SRP-4045)’ 공동 임상3상(NCT02500381)에서는 신장 독성 부작용이 나타나지 않았다고 해명했다. 사렙타는 즉시 FDA와 만나 다음 단계 진행을 요구할 것이라고 밝혔으며, 신장 독성이 발견되지 않은 임상3상을 계속할 것이라고 강조했다.

뒤센근이영양증은 X 염색체의 p21 유전자 결손으로 ‘디스트로핀(dystrophin)’ 단백질 합성이 억제되며 생겨난다. Xp21 결손이 생기면 디스트로핀의 엑손49, 엑손50이 사라진다. 이로 인해 디스트로핀 염기 서열 중간에 중지 코돈이 생겨나고, 디스트로핀은 기능할 수 없을 만큼 작은 단백질로 만들어진다. 디스트로핀은 근육세포의 생존에 관여하는 단백질로, 디스트로핀을 발현하지 못하는 뒤센근이영양증 환자는 근육세포의 발달 저해 및 괴사가 일어난다. 근육세포가 빠르게 줄어든 뒤센근이영양증 환자는 심장근, 호흡근까지 감소해 20세 이전에 사망한다.

사렙타는 PMO ASO(phosphorodiamidate morpholino antisense oligonucleotide)로 디스트로핀의 특정 엑손을 제거하는 엑손 스키핑 치료제를 개발하고 있다. 엑손 스키핑 치료제를 투여받은 뒤센근이영양증 환자는 약간 짧아도 정상 수준의 기능을 할 수 있는 디스트로핀을 만들어내기 때문에 근육 괴사 증상이 개선된다.

그런데 엑손 스키핑 치료제로 뒤센근이영양증을 치료할 때, 표적하는 엑손에 따라서 반응하는 환자 수가 다르게 나타난다. 이 때문에 사렙타는 출시된 엑손 스키핑(exon skipping) 뒤센근이영양증 치료제 ‘엑손디스51(Exondys 51, 성분명 eteplirsen)’ 외에도, 뒤센근이영양증 환자의 여러 엑손을 표적하는 엑손 스키핑 치료제를 개발하고 있다. 사렙타의 뒤센근이영양증 엑손 스키핑 치료후보물질에 속하는 골로더센, 카시머센은 각각 엑손53, 엑손45를 표적한다.