바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 노신영 기자

한미약품이 차세대 pan-RAF 저해제 ‘벨바라페닙(belvarafenib)’과 흑색종 치료제 ‘코비메티닙(cobimetinib)’의 병용임상 1b상을 통해 두 약물의 최적 약물용량을 결정하며, RAF/RAS 변이 흑색종 환자에 대한 항암효과를 확인했다.

RAF/RAS 돌연변이로 인한 MAPK(RAS/RAF/MEK/ERK)의 활성화는 세포의 생존 및 분화를 촉진해 여러 고형암을 유발시킨다. 또한 RAF와 RAS의 아형(subtype)인 ARAF, BRAF, CRAF와 HRAS, NRAS, KRAS의 돌연변이에 의해서도 다양한 암이 유발되는 것으로 알려져 있다. 특히 흑색종 환자의 경우, BRAF 및 NRAS 변이형이 가장 높은 비율로 나타난다.

벨바라페닙은 ‘pan-RAF 저해제’로 RAF/RAS 변이로 인해 활성화된 MAPK의 신호전달을 억제해 고형암의 성장을 저해한다. 코비메티닙은 2015년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 흑색종 치료제로 MEK 억제를 통해 RAF/RAS 변이에 의해 활성화되는 MAPK 신호전달 체계를 차단, 항암효과를 나타내게 된다.

한미약품은 다음달 4일부터 8일까지 온라인으로 개최되는 미국 임상종양학회(ASCO 2021)에서 벨바라페닙과 코비메니팁 병용 1b상 중간결과를 발표할 예정이다. 발표에 앞서 한미약품은 지난 19일(현지시간) ASCO 홈페이지에 해당 임상 결과에 대한 초록을 공개했다(Abstract #3007).

초록에 따르면 한미약품은 벨바라페닙과 코비메니팁의 병용임상 1b상을 통해 약물의 안전성, 내약성, 최대내약용량(MTD) 및 임상2상 적용용량(RP2D)을 확인했으며 NRAS 변이 흑색종 환자를 대상으로 두 약물 병용요법의 항암효과를 확인했다. NRAS 유전자 변이는 악성 흑색종을 유발하며, 흑색종 환자의 약 20%에게서 보이는 유형이다. 그러나 현재까지 NRAS 변이 흑색종 환자를 위한 표적치료제는 없다.

한미약품은 RAS/RAF 유전자 돌연변이를 갖는 국소 진행성 및 전이성 고형암 환자 32명을 대상으로 임상을 진행했다. 임상은 용량증량(dose-escalation) 연구와 적응증 특이적 확장(Indication specific expansion stage)연구로 나눴다.

임상에 참여한 32명 환자 중 19명은 4개 코호트로 구분해 벨바라페닙과 코비메티닙의 용량증량 연구를 진행했다. 이후 13명의 NRAS 변이 흑색종 환자를 확장 코호트로 구분해 용량증량 연구에서 확인된 벨바라페닙과 코비메티닙의 최적용량 병용투여에 따른 항암효과를 확인했다.

임상결과, 벨바라페닙 200mg을 하루에 두 번, 코비메티닙 40mg을 하루에 한 번 투여받은 2명의 환자에게서 3등급 수준의 대장염, 설사 및 메스꺼움 등의 부작용이 보고되어 용량제한독성(DLT)을 확인했다. 결과적으로 벨바라페닙 300mg을 하루 두 번, 코비메티닙 20mg을 하루 한 번 투여받는 조건이 용량제한독성을 보이지 않아 적정용량으로 평가됐다. 가장 흔한 약물투여 관련 부작용(TEAE)은 전체 32명의 환자 중 30% 이상의 인원에서 보고됐으며, 여드름양 피부염(dermatitis acneiform), 설사, 변비 및 혈중 크레아틴키나아제(CK) 상승 등이 있었다.

용량증량 연구에서 확인한 조건에 기반해, NRAS 변이 흑색종 환자를 대상으로 벨바라페닙과 코비메티닙을 병용투여한 결과 임상에 참여한 13명의 환자 중 5명이 부분관해(PR)을 보였으며 전체반응률(ORR)은 38.5%로 확인됐다. 13명 중 11명의 환자는 이전에 면역관문억제제(checkpoint inhibitor, CPIs)를 투여 받았으며, 그 중 5명의 환자가 부분관해를 보여 CPIs 투여 환자군 대상 반응률은 45.5%로 확인됐다. 무진행생존기간(PFS) 중간값은 7.3개월로 나타났다.

한미약품은 “이번 1b임상을 통해 벨바라페닙과 코비메티닙의 병용투여에 대한 내약성을 확인했다”며 “NRAS 변이 흑색종 환자, 특히 이전에 CPIs 치료를 받았던 환자들을 대상으로도 두 약물의 병용요법에 따른 항암효과를 확인했다”고 설명했다. 현재 한미약품은 전이성 고형암 환자를 대상으로 벨바라페닙과 코비메티닙 또는 ‘세툭시맙(cetuximab)’ 병용임상을 진행중이라고 밝혔다(NCT03284502).

한편, 한미약품은 지난 2019년 ASCO에서 진행성 고형암 환자를 대상으로 단일 벨바라페닙 임상 1상 데이터를 공개했다. 한미약품은 전임상 결과를 토대로 임상 1상을 용량증량과 용량확장(dose expansion)연구로 나눴으며, 용량증량 연구에서 NRAS 변이 흑색종 환자를 대상으로 9명중 4명(44.4%)이 부분관해를 보였다고 발표했다.