바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 노신영 기자

CSL베링(CSL Behring)이 지난 6월 유니큐어(Uniqure)로부터 20억5000만달러에 인수한 B형 혈우병(hemophilia B) 유전자치료제 ‘AMT-061(etranacogene dezaparvovec)’가 임상에서 혈우병 환자의 연간 출혈률(Annualized bleeding rate, ABR)을 개선하며 1, 2차종결점을 충족했다.

AMT-061은 중증 및 중등도 B형 혈우병의 치료를 위한 AAV5 기반 유전자치료제로, B형 혈우병 환자에게서 결핍된 혈액응고인자 9번(factor IX, FIX) 유전자가 삽입되어 혈액응고인자의 재활성화를 통해 질환을 개선한다.

유니큐어와 CSL베링은 지난 9일(현지시간) B형 혈우병 환자를 대상으로 유전자 치료제 AMT-061의 효능 및 안전성을 확인한 상업화(pivotal) 임상 3상 탑라인 결과를 발표했다.

임상은 총 54명의 B형 혈우병 환자를 대상으로 유전자치료제 AMT-061를 투여한 뒤 그 중 53명의 환자들을 대상으로 18개월간 추적관찰을 진행했다. 임상의 1차 종결점은 기존 출혈 예방요법(prophylaxis)을 받은 도입기간(lead-in Period) 6개월을 대조군으로, 치료제 투여 후 52주간 FIX 발현에 따른 연간 출혈률(ABR)의 비열등성(non-inferiority) 달성여부다. 이를 위해 유니큐어는 치료제 투여 7개월부터 18개월의 기간동안 환자의 ABR을 평가했으며, 해당기간동안 유전자치료제 투여에 의한 안정적인 FIX발현을 확인했다. 2차 종결점은 FIX 활성정도와 통계적으로 평가된 ARB의 우월성(superiority) 정도로 지정했다(NCT03569891).

ABR을 환자에게서 발생한 모든 출혈사건으로 평가했을때, 치료 18개월차에 안정적인 FIX발현을 보이는 환자들의 ABR은 1.51, 기존 6개월간의 예방요법에서 측정된 ABR은 4.19로 AMT-061 투여군의 ABR이 대조군 대비 비열등성 및 우월성을 보여(p=0.0002) 1차, 2차 종결점을 모두 달성했다. 연구자(investigator) 기준으로 평가한 FIX 재발현 환자의 ABR은 0.83, 기존 예방요법에서 측정된 ABR은 3.65로 확인됐다(p<0.0001).

2차 종결점인 FIX 활성평가 결과 치료 18개월차에 평균 FIX 활성은 정상수준의 36.9%, 대조군인 예방요법 기간의 경우 39%로 확인됐다. 유니큐어 측은 AMT-061 투여 후 18개월간 환자가 지속적인 FIX 활성 증가를 보였다고 설명했다.

임상에서 AMT-061에 의한 부작용 80%는 경증으로 내약성이 우수했다. 치료 65주차에 77세 환자 1명에게서 요로패혈증(urosepsis) 및 심인성 쇼크(cardiogenic shock)로 인한 사망이 1건 보고됐으나, 조사결과 치료제와 관련없는 부작용으로 확인됐다. 또한 간세포암종(HCC) 발생과 관련된 심각한 부작용이 1건 보고됐으나, HCC와 인접조직의 분자 특성 및 벡터삽입 분석을 진행한 결과 해당 부작용 역시 AMT-061과 관계없는 부작용으로 확인됐다.

리카르도 돌메치(Ricardo Dolmetsch) 유니큐어 연구개발 책임자는 “임상 3상 데이터는 12개월 이상의 안정적인 FIX 발현, 연간 출혈률의 비열등성이라는 1차 종결점을 달성했을 뿐만 아니라, 연간 출혈사건 감소 우월성 2차 종결점을 달성하면서 치료효과를 지속적으로 입증했다"며 “AMT-061의 허가를 위해 CSL베링과의 협력을 기대한다"고 말했다.

한편, 유니큐어와 혈우병 치료제 개발 경쟁구도에 있던 화이자(Pfizer)는 지난 11월 혈전증 부작용이 보고되어 혈우병 AAV 유전자치료제 후보물질 ‘PF-07055480(giroctocogene fitelparvovec)’의 임상3상을 중단했다.

PF-07055480는 화이자가 개발중인 A형 혈우병 치료제로, 혈액응고인자 8번(Factor VIII) 유전자를 전달해 질환을 개선하는 컨셉이다. 그러나 화이자는 해당 치료제를 투여받은 환자에게서 혈액응고인자 8번 수치가 150% 이상으로 증가함을 확인해 임상을 일시중단하고 임상 프로토콜을 수정하겠다고 밝힌 바 있다.