바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 신창민 기자

TPD(targeted protein degradation) 약물을 개발하는 프레이저테라퓨틱스(Prazer Therapeutics)는 PROTAC 등 기존 TPD로 타깃이 어려운 단백질에 초점을 맞춰 새로운 모달리티의 치료제를 개발하고 있는 회사다.

프레이저는 타깃 단백질을 효과적으로 분해하기 위해 ‘세포내에서 해당 타깃 단백질의 분해를 자연적으로(intrinsic) 담당하고 있는 E3 효소를 이용할 수는 없겠는가(is it possible to boost degradation of target proteins by their intrinsic E3 ubiquitin ligases)?’라는 질문에서 회사를 시작했다. 세포에서 단백질이 분해되기 위해선 해당 단백질에 적합한 유비퀴틴화(ubiquitination)과정을 거쳐야 한다. 그리고 그 특이적인 유비퀴틴화 기능을 담당하는 물질이 E3 효소이다.

인간이 가진 E3 효소는 최대 600개정도로 추정되고 있으며, E3 효소 타입에 따라 여러 유형의 유비퀴틴화가 일어나게 된다. 유비퀴틴화 방식은 유비퀴틴이 타깃 단백질의 라이신(Lys) 혹은 시스테인(Cys) 등 어떤 아미노산 잔기(residue)에 결합하는지에 따라서도 달라지며, 타깃 단백질에 폴리유비퀴틴(polyubiquitin) 사슬이 형성될 때 다음 유비퀴틴이 이전 유비퀴틴의 몇번째 라이신에 결합하는지, 그리고 형성되는 사슬이 가지형식(branched chain)인지 아닌지 등 다양하고 복잡하게 나뉜다.

이 때문에 VHL(von Hippel-Lindau)이나 세레블론(CRBN) 등 2가지 E3 서브유닛(subunit) 단백질을 주로 이용하는 기존 TPD로는 분해할 수 있는 단백질 범위에 한계가 생긴다. 프레이저는 각 표적에 적합한 E3 효소를 이용해 기존 TPD로 분해가 어려웠던 단백질까지 타깃할 수 있는 새로운 방식의 TPD를 개발하려는 목표다....