바이오스펙테이터

지현배 면역학 박사

▲지현배 면역학 박사(cancer immunotherapy 전공)

노바티스(Novartis)의 Chimeric antigen receptor T(CAR-T) 세포 치료제인 킴리아(Kymriah, tisagenlecleucel-T)가 치료하기 힘든 것으로 알려진 소아 혈액암인 B-cell acute lymphoblastic leukemia(ALL)을 갖고 있는 25세 이하의 환자를 치료하는데 미국 FDA의 허가를 드디어 받았다. 이 치료제는 환자로부터 T 세포를 분리하여 종양을 인지하여 제거하도록 유전적으로 엔지니어링을 한후 다시 환자에게 다시 주입하는 치료법으로 B-cell ALL 환자를 위한 최초의 개인 맞춤형 유전자 변형 T 세포 치료제이다.

킴리아(Kymriah) 허가는 암 치료분야에서 새로운 지평을 여는 역사적인 일로 기록될 것으로 평가를 받고 있다. 이러한 고무적인 평가는 암 치료 분야에서 CAR-T 치료제가 갖고 있는 다음과 같은 의학적이고 동시에 경제적 잠재성 때문이다.

첫째, 킴리아는 혈액암 치료에서 기존의 약물이나 항체 치료제보다 효과적인 최초의 유전자 변형 T 세포 치료제이다. 63명의 환자를 대상으로 한 핵심적인 임상시도에서 킴리아의 완전관해 (complete remission)는 83%로 보고 되었다. 암젠(Amgen)의 Bi-Specific Anti-CD19/CD3 BiTE Antibody 인 Blinatumomab 이 새로운 치료법으로 한때 주목을 받았지만 완전관해는 34% 정도로 알려져 있다. 치료의 효능뿐 아니라 Blinatumomab 의 반감기가 2 시간 내외인 것으로 알려졌고 이로인해 지속적으로 주사를 해야하는 단점도 갖고 있는데 반해 CAR-T 세포 치료제는 1회 주사로 CAR-T 세포의 효능이 대략 1년이 지나도 유지되는 것으로 보고 되었다. 즉 이러한 결과는 기존의 항체를 기반으로 한 단백질 치료제에 비해 T 세포 치료제가 최소한 혈액암에서 우수하다는 것을 의미하고 이러한 뛰어난 효능은 다른 고형암 치료에서도 재현될 것이라는 상당한 기대감을 형성시키는 역할을 하고 있다.

둘째, CAR-T 세포 치료제는 유전적 엔지니어링을 통해 다양한 암을 치료할 수 있는 무한한 잠재성을 갖고 있기 때문이다. CAR-T 세포를 개발하는 방법은 기존의 단백질 치료제와 비교해 볼 때 그 개발 속도면에서 매우 빠른데 그 이유는 단순한 유전적인 엔지니어링을 통해 그 효능여부를 신속히 확인할 수 있다는 점이다. 이러한 이유로 인해 현재 CAR-T 세포는 아이디어를 바탕으로 한 유전자 엔진니어링과 더 안전하고 효과적인 플랫폼의 개발을 위해 그 개발속도가 가속화되고 있다. 또한 유전적 엔니어링을 통해 T 세포의 기능을 재프로그램화하는 방법은 다양한 암 치료에서 좀더 정확한 치료법을 위한 차세대 CAR-T 세포 치료제 개발을 가능케하는 중요한 계기를 마련할 것으로 전망된다.

셋째, CAR-T 세포 치료제는 가장 비싼 항암제로 그 경제적 기대 효과가 매우 크기 때문이다. 노바티스는 킴리아의 1회 주입 비용을 47만5000달러로 책정했다. 미국국립암센터(National Cancer Institute)는 20대 이하 B-cell ALL 환자가 매해 대략 3100명정도가 발생하는 것으로 추산하고 있다. Kymriah 는 초기 치료 후 반응이 없거나 재발된 환자를 대상으로 사용하도록 허가 되었다. 이러한 환자들은 전체 환자의 15~20% 정도로 추산된다 이러한 수치를 근거로 노바티스가 얻을 이득을 계산하면 미국에서만 한해 약 2억2000달러에서 3억 달러가 될 것으로 추정된다. 또한 유럽에서도 CAR-T 세포 치료제의 허가를 눈앞에 두고 있기때문에 그 이득은 더욱 증가할 것으로 전망된다. 또한 이렇게 얻은 이득은 활발히 진행중인 효과적인 고형암 치료제 개발을 위한 투자로 이어질 것으로 예상된다.

넷째, CAR-T 세포 치료제는 환자 맞춤형 치료를 구체적으로 구현하여 그 효능을 입증한 치료법이다. 이와 비교해볼 때 면역관문억제제(ICRI, Immune checkpoint receptor inhibitors)는 그 효능이 20% 내외이다. 따라서 ICRI의 효능을 높이기 위해 개인의 유전자 정보를 바탕으로 다른 약물과의 병용치료법이 이 분야에서 주요한 흐름을 형성하고 있다. 결국 ICRI 치료법에서 조차도 그 효능을 향상시키기 위해서는 환자맞춤 치료의 중요성을 인식하고 이런 연구에 초점을 맞추어야 한다는 공감대는 이미 형성된 것으로 보아야 한다. 즉, 종양 치료에서 환자 개인 맞춤 치료는 향후 전개될 암 치료의 주요한 방향이고 CAR-T 세포 치료는 이를 충족시킬 수 있는 가장 이상적인 치료법으로 자리잡게 될 것으로 전망된다.

▲최초로 상용화된 CAR-T 치료제. 노바티스의 'Kymriah(tisagenlecleucel, CTL019)'

CAR-T 세포 치료제의 허가 경쟁에서 남은 골든타임을 준비하는 전략

미국의 CAR-T 세포 치료제의 허가 경쟁에서 노바티스에게 First-in-Class 자리를 내주었던 카이트파마(Kite pharma)가 유럽 허가를 위한 경쟁에서는 유리한 입장에 있다는 기사가 보도되었다. 일본에서 이 두 회사들의 임상시도 발표는 그 다음 허가 경쟁이 아시아에서 벌써부터 시작되었다는 것을 의미한다. 아시아 국가들 중 한국이나 중국이 아닌 일본을 첫번 째 CAR-T 세포 임상 국가로 선택한 이유는 무엇일까? 또한 이러한 고려 사항을 바탕으로 우리가 준비해야할 전략은 무엇인가?

첫번째 질문에 대한 해답은 짐작하는 바와 같이 CAR-T 세포 치료제의 비용을 고려한 상업화 가능성이 아시아 국가들 중에서 일본이 가장 크기 때문인 것으로 추정된다. CAR-T 세포 치료제를 상업화시키고 있는 글로벌 파마의 이런 선택은 국내 CAR-T 세포 치료제 개발을 위해 얼마남지 않은 골든 타임으로 주어질 수 있다. 즉, 글로벌 파마가 국내에서 CAR-T 세포 치료제를 상업화시키기 위해서는 치료제의 비용을 한국의 실정에 맞게 파격적으로 내리거나 한국에서 충분한 경제적 이득을 얻을 수 있는 조건들이 갖추어져야 하는데 아직은 이런 가능성은 없어 보인다. 따라서 이런 조건들이 갖추어 지기 위해서는 몇 년의 시간이 걸릴 것으로 예상된다. 바로 이 기간은 제한적 시간으로 국내의 실정에 맞는 CAR-T 치료제를 개발할 수 있는 골든타임으로 볼 수 있다. 지금의 CAR-T 세포 치료제 개발 속도를 감안한다면 우리에게 주어진 시간은 짧을 수도 있기 때문에 이러한 골든 타임을 잘 활용하기 위해서는 좀더 ‘선택과 집중’을 통한 CAR-T 세포 치료제 개발이 절실히 필요한 시점이다. 이를 위해 두번째 질문에 대한 다음과 같은 몇 가지 제안을 하고자 한다.

우선 혈액암과 고형암 치료를 위한 임상시도에서 보고되고 있는 다음과 같은 CAR-T 세포 치료제의 문제점에 초점을 맞추는 것이 CAR-T 세포 치료의 unmet medical need를 충족시키고 궁극적으로 앞으로의 전략을 마련하는 중요한 단서를 제공할 것으로 판단된다. 첫째, B-cell ALL에 대한 CD19-CAR-T 치료에 따르는 사이토카인 신드롬(Cytokine release syndrome, CRS)과 신경독성 (Neurotoxicity)의 문제이다.

이를 해결하기 위한 연구에서 CD19-CAR-T 세포로 치료받은 환자들 중 심각한 CRS 로 인해 Actemra/RoActemra(항IL-6 항체 차단제)로 치료받은 45명의 환자들중 31명(69%)이 반응을 보였다고 보고 되었다. 이러한 치료에도 불구하고 CD19-CAR-T 의 임상시도 중 CRS 나 신경독성으로 인한 사망이 앞으로 임상에서 반복될 수 있는 가능성은 여전히 존재하기 때문에 좀더 효과적인 방법의 고안이 필요한 실정이다. 이러한 방법들 중 T 세포의 유전자 변형을 기반으로 저분자 약물을 사용하는 방법이 활발히 연구 중인데 그 핵심은 치료의 효능은 유지하되 안전성을 확보하려는 연구들이 주요한 흐름을 형성하고 있다. 따라서 CAR-T 세포 치료의 안전성을 확보하기 위해 T 세포를 유전적으로 디자인하는 분야의 중요성은 더욱 강조될 것으로 예상된다.

둘째, CD19-CAR-T 세포 치료제의 또 다른 잠재적인 문제는 정상적인 B 세포의 손실로 인한 감염의 위험성이다. CD19-CAR-T 세포의 타겟 분자는 CD19 으로 종양세포뿐 아니라 정상적인 B 세포에서 발현된다. 따라서 CD19-CAR-T 세포 치료 후 바이러스와 같은 미생물들을 제거하는 항체를 생산하는 정상적인 B 세포도 제거된다(B cell aplasia). 따라서 치료를 받은 환자들의 감염 위험성이 증가하게 된다. 현재의 해결방안으로 정상인의 혈액에서 얻어진 항체를 환자에게 주입하는 방법(intravenous immunoglobulins(IVIG) infusion)이 사용되고 있고 특정한 환자의 경우 B cell aplasia 증세는 4년까지 지속될 수 있다. 이것은 분명 CD19-CAR-T 세포제가 갖고 있는 주요한 부작용으로 인식되고 있다. 따라서 이러한 문제를 해결하기 위해서는 CD19 이 아닌 종양세포에서만 선별적으로 발현되는 타겟을 찾아낸다면 B-cell ALL 치료의 새로운 방향을 제시하는 전환점이 될 가능성이 매우 높다.

셋째, CD19 CAR-T치료 후 발생되는 재발의 문제이다. 현재 보고된 바에 의하면 성인 환자의 약 30% 와 어린이 환자의 10~20% 환자에서 재발이 보고 되고 있다. 이러한 재발은 CD19-negative B-ALL 때문인 것으로 알려져 있다. 따라서 이러한 재발을 해결할 수 있는 치료법의 개발을 위해서는 유전자와 단백질의 분석을 통해 CD19-negative B-ALL 에서만 발현하는 새로운 타겟 단백질의 동정이 선행될 필요성이 있다.

넷째,CAR-T 세포 치료제의 높은 비용의 문제이다. 이러한 문제를 해결하는 대안으로 ‘Off-The-Shelf’ CAR-T 세포 치료제의 개발이 활발히 연구되고 있다. ‘Off-The-Shelf’ CAR-T 세포 치료제는 건강한 사람으로 부터 분리된 T 세포를 유전적으로 변형시켜 다량으로 세포 배양하여 얼려 보관한 후 필요할 때마다 환자에게 사용하는 방식이다. ‘Off-The-Shelf’CAR-T 세포가 임상에 적용되기 위해서는 CRISPR 와 같은 gene-editing 방법이 핵심적인 기술로 떠오르고 있다. 특히 이 기술은 툴젠과 같은 우수한 연구팀이 국내에 있는 만큼 도전해볼 만한 분야로 고려된다. 그러나 자가적인 T 세포를 이용하는 기술이 매우 빠르게 발전하고 있어 그 비용이 인하될 것으로 예상된다. 따라서 가격인하가 빠른 속도로 진행되다면 ‘Off-The-Shelf’CAR-T 세포 개발의 의미가 사라질 수 있기 때문에 좀더 신중한 고려가 필요해 보인다. 다섯째, 고형암 치료에서 CAR-T 세포 치료 효능의 한계성의 문제이다. 현재 혈액 종양에서 CAR-T 세포 치료의 뛰어난 효능이 고형암에서도 재현될 수 있다는

기대감이 매우 높다. 그러나 현재로선 그 효능은 고형암에서 매우 제한적이다. 따라서 고형암에서 CAR-T 세포의 효능을 높이려는 연구는 이미 활발하게 전개되고 있다. 이러한 연구에서 핵심적인 종양 면역학적인 개념들을 바탕으로 한 연구들이 활발히 전개될 것으로 전망된다. 즉, 1) 종양세포에만 특정하게 발현되는 타겟의 동정을 통해 CAR-T 세포의 효능 향상과 부작용의 감소를 목표로 한 연구, 2) 종양까지 CAR-T 의 이동을 향상시키는 방법을 고안하는 연구, 3) 열악한 면역 억제적인 조건들을 형성하고 있는 종양 미세환경에서 CAR-T 세포의 효능을 향상시키려는 연구들이 현재 고형암 치료를 위한 CAR-T 세포 치료의 주요한 흐름을 형성하고 있다.

이번 노바티스의 킴리아에 대한 FDA의 임상 허가를 계기로 종양 치료분야에서 CAR-T 세포 개발은 가속화될 것으로 전망된다. CAR-T 세포 치료제는 B-cell ALL치료에서 가장 효과적인 방법으로 증명되었고 환자 개인 맞춤형 치료제의 개념을 임상적인 성공으로 구현시켰다. 또한 종양 치료제 분야에서 면역 세포 치료제라는 새로운 암치료제의 개념을 대중에게 전달하는데도 성공했기 때문에 의학적으로나 경제적인 관점에서 향후 집중적인 조명을 받을 것으로 예상된다. 결론적으로 현재 CAR-T 세포 치료제의 문제점을 파악하고 그 해결방안을 찾아 치료의 효능을 개선시키며 현재 진행되고 있는 연구의 흐름을 바탕으로 혁신적인 전략을 마련하는 일은 앞으로 치열하게 전개될 면역 세포 치료분야에서 우리가 취해야 할 우선적인 과제가 될 것으로 믿어 의심치 않는다.

참고문헌:

1. https://www.statnews.com/2017/08/30/novartis-car-t-cancer-approved/

2. http://www.bloodadvances.org/content/1/3/265?sso-checked=true

3. http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)30064-8.pdf

4. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm

5. Kite shoots for first CAR-T OK in Europe, staying one step behind Novartis in US race

https://endpts.com/kite-shoots-for-first-car-t-ok-in-europe-staying-one-step-behind-novartis-in-us-race/

6. Novartis interim results from global, pivotal CTL019 trial show durable complete responses in adults with r/r DLBCL

https://www.pharma.us.novartis.com/news/media-releases/novartis-interim-results-global-pivotal-ctl019-trial-show-durable-complete

7. Kite Pharma Establishes a Strategic Partnership With Daiichi Sankyo to Develop and Commercialize Axicabtagene Ciloleucel (KTE-C19) in Japan

http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1007223

8. http://www.bloodjournal.org/content/128/22/221?sso-checked=true

9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5391552/