바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 김성민 기자

지난달 임상에 돌입한 동종유래 유전자변형 CAR-T 치료제인 셀레틱스(celletics)의 ‘UCART123'가 임상 시작단계부터 난관에 부딪혔다. 약물투여로 환자가 사망하면서 다시금 CAR-T 치료제의 안전성이 문제가 되고 있다.

셀레틱스는 지난 5일 UCART123를 주입한 78살의 BPDCN(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm) 환자가 사이토카인 신드롬(cytokine syndrome) 부작용으로 사망했다고밝혔다. 이에 미국식품의약국(FDA)은 BPDCN, 급성골수성백혈구(AML) 환자를 대상으로 진행되고 있던 2개의 임상1상을 중단시켰다. 이 소식이 발표되고 셀레틱스 주가는 30% 하락했다.

해당 환자에 UCART123를 주입한지 5일째 2등급 CRS와 3등급 폐감염의 발생에 이어, 8일째 되는 날 5등급 CRS와 4급 모세혈관누출 증후군(Capillary Leak Syndome)이 나타났으며, 다음날 사망했다. 이 남성환자는 과거 1차치료법을 받은 바 있다. 전처치요법(preconditioning regimen)으로 4일 동안 30mg/m2/day fludarabine, 3일간 1g/m2/day cyclophosphamide 투여했다. 환자에 6.25x10^5 UCART123 cells/kg의 세포가 주입됐다.

이외 58세 급성골수성백혈병 여성환자에서도 사이토카인 신드롬이 관찰됐다. 환자에 UCART123가 주입된 후 치료 8일째 되는 날 2등급 CRS가 발생했고, 9일째 3등급으로 악화되고 4등급 모세혈관 누출증후군을 보였지만, 이후 집중치료를 받아 증상이 회복됐다. 이 환자에도 동일한 전처치요법이 시행됐다.

이번 사건과 관련돼 셀레틱스는 "UCART123 용량을 낮춘 임상 프로토콜로 임상시험 재개 FDA와 긴밀하게 논의 중"이라고 밝혔다. 임상시험 자료안전성모니터링위원회는 이전 UCART123의 용량을 낮추고 전처치 요법에서 cyclophosphamide의 투여량 한도를 정할 것을 권고한 바 있다.

환자의 사망원인에 대해선 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 다만 CRS가 흔히 알려진 CAR-T 치료제의 부작용인 만큼 이전 주노테라퓨틱스의 사망환자 건에 비춰봤을 때 전처리요법, 과도한 T세포 활성에 대한 우려가 제기되고 있다. 일각에서는 CD123이라는 타깃에 대한 언급도 있었다. 이전 같은 CD123을 겨냥한 Stemline Therapeutics의 SL-401를 투여한 BPDCN 환자에서도 심각한 모세혈관누출 증후군으로 환자가 사망한 예가 있었기 때문에 타깃에 대한 우려도 제기됐다.

한가지 다행인 점은 동종유래 CAR-T 치료제 투여에 따른 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease, GVHD) 증상은 보고되지 않았는 것이다. 동종유래 CAR-T 치료제가 환자에 적용될 때 가장 우려되던 부작용이기 때문이다.

동종유래 유전자변형 CAR-T 치료제인 UCART는 기존의 CAR-T 치료제가 가진 한계점을 극복하기 위한 기술이다. 기존의 CAR-T 치료제는 환자의 T세포를 추출해 유전자 변형을 가한 후 증식, 다시 환자에 주입해야하기 때문에 번거롭고 천문학적인 비용이 든다는 단점이 있다. 이에 셀레틱스는 2세대유전자가위인 탈렌(TALEN)으로 이식편대숙주병의 원인이 되는 T세포 수용체(TCR)를 제거해, 넓은 환자군에 적용할 수 있는 UCART를 고안한 것. 마치 기성품(off-The-Shelf)처럼 이미 만들어진 CAR-T 치료제를 환자에 주입하는 개념이다.

셀렉티스 현재 UCART와 관련해 4개의 파이프라인을 보유하고 있다. 임상단계에 있는 파이프라인(타깃, 적응증)으로는 CD19(ALL), CD123(BPDCN, AML)가 있고 전임상 단계의 치료제로는 CS1-expressing 또는 CD38-expressing(다발성골수종), CD22(급성림프구성백혈병)를 개발하고 있다.

셀레틱스가 최초의 'first-in-human' UCART를 적용한 것은 이전 CD19를 겨냥하는 UCART19로 심각한 안전성 문제는 없었다.