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엑시큐어, TLR9 작용제 임상1상 발표 "PD-(L)1 병용기대"

입력 2018-09-21 15:14 수정 2018-09-21 15:14

바이오스펙테이터 김성민 기자

핵산 기반 약물로 경쟁물질 대비 '빠른 침투, 약물효과 및 지속성↑ 기대'...AST008 고용량 투여군서 사이토카인, 면역세포 바이오마커서 3~57배 증가효과 확인..."올 하반기 면역항암제 병용투여 임상 1b/2상 돌입"

엑시큐어(Exicure)가 TLR9 작용제(Toll-like receptor9 agonist) 'AST008'의 'first-in-human' 임상 결과를 지난 20일 발표했다. AST008는 핵산 기반의 약물로, 경쟁사와 비교해 더 길고 강한 면역반응을 일으킬 수 있다는 기대다. 엑시큐어는 임상 1상에서 AST008가 안전하며, 효과적으로 사이토카인 수치를 높이는 것을 확인했다.

엑시큐어는 타깃 부위로 핵산을 전달하기 위해 3차원 구형핵산(SNA™, three-dimensional spherical nucleic acid) 플랫폼 기술을 보유하고 있다. SNA는 보편적인 지질 스캐빈저수용체(scavenger receptor)를 통해 세포 안으로 들어가며, 핵산의 체내 반감기를 늘린다. AST008은 TLR9 DNA 서열을 SNA 전달기술에 접목한 약물이다.

TLR9은 선천성 면역인자로 면역관문억제제에 반응하지 않는 'cold tumor'를 면역 활성화된 'hot tumor'로 바꾼다. TLR9 시그널링을 활성화하는 전략으로, 두가지 효과를 기대할 수 있다. 첫째, 인터페론 알파(IFN-α) 생산함으로써 NK세포 활성화하고, Th1, CD8+ T세포를 종양부위로 이동(homing)하도록 유도한다. 둘째, 종양 특이적인 세포독성 CD8+ T세포(cytotoxic CD8+ T cell)를 활성화한다. 선천성 면역작용 뿐만 아니라 후천성 면역작용까지 전박적인 면역 활성화를 기대하는 이유다.

엑시큐어는 올해 4분기에 AST008과 PD-1 면역관문억제제 병용투여 요법으로 임상 1b/2상에 돌입할 계획이다. 임상 결과는 내년 하반기에 도출될 예정이다. 임상 1b/2상은 면역항암제 반응하지 않는 불응성 환자나 PD-(L)1 재발 환자를 타깃한다. 메르켈세포암, 피부편평세포암, 흑색종, 편평상피세포암(두경부암) 환자를 대상으로 바스켓 임상으로 진행한다. 약물은 종양내(IT, intratumoral) 투여한다.

AST008 임상 1상 결과는? "사이토카인 및 면역세포 활성화"

임상 1상은 건강한 피험자를 대상으로 약물의 안전성, 내약성, 약동력적 특징 및 바이오마커를 알아보기 위해 진행했다(NCT03086278). 엑시큐어는 16명의 건강한 피험자를 대상으로 피하투여 방식으로 단회투여(SAD)했다.

엑시큐어는 4명의 고용량 투여군에서 나온 바이오마커 분석 결과를 공개했다. 피험자에 20µg/kg AST-008을 투여했을 때, 사이토카인과 면역세포 변화 수치를 봤다. 그 결과 ▲IFN-γ: 3배 ▲IL-6: 57배 ▲IL-12: 2배 ▲IP-10: 32배 ▲MCP-1: 4배 등이 증가했다. 또한 ▲활성화 T세포는 9.5배 ▲NK세포는 3.5배 증가했다.

엑시큐어는 다른 TLR9 약물과 비교해 더 우수한 면역활성 효과라고 제시했다. 이전 Coley Pharmaceutical(현 화이자)이 발표한 자료에 따르면 TLR9 작용제 'PF-03512676(20 µg/kg)'는 임상 1상에서 IL-6는 6배, IP-10은 9배, MCP-1은 3배 올렸으며, IL-12에는 차이가 없었다. 임상 3상 단계에 있는 Mologen의 MGN1601는 임상 1상에서 IP-10을 7배 올렸다. 단 다른 면역인자 관련 데이터는 공개하지 않았다.

David Giljohann 엑시큐어 대표는 "임상1상 결과 AST-008은 심각한 독성이 관찰되지 않았고, 독성으로 인한 투여량 제한은 없었다"며 "강력하게 면역시스템을 활성화하는 것을 증명했다. 이번 결과는 AST-008이 암 환자에서 병용요법 치료제로 이어질 수 있을 것이라 믿는다"고 설명했다.

덧붙여 엑시큐어는 SNA 플랫폼이 가능성을 증명했다고 강조했다. 그는 "이번 데이터는 면역항암제 분야에서 SNA 플랫폼이 가진 가능성을 보여준다"며 "암을 넘어 다른 적응증으로 SNA 플랫폼을 개발해나갈 것"이라고 밝혔다. 엑시큐어는 SNA 플랫폼 기술을 중증 건선, 척수성근위축증(SMA), 헌팅턴병, 피부, 폐, 장질환 등 다양한 분야 치료제를 개발에 적용하고 있다.

면역항암제 병용투여 시너지 효과, 기대하는 근거는?

선두주자 임상결과는 TLR9 작용제와 PD-1 항체 병용투여가 시너지를 가질 가능성을 보여준다. Dynavax, Idera, Checkmate Pharma의 TLR9 작용제와 PD-1 항체 병용투여 결과를 살펴봤다.

Dynavax는 PD-1 약물을 투여받지 않았던 naïve 진행성 흑색종 환자에 SD-101(IT)와 키트루다를 병용투여 했을때 70%의 객관적반응률(ORR), 17%의 완전관해(CR)을 확인했다. 같은 환자군에 키트루다를 단독투여할때 ORR은 ~33%다. Dynavax는 전임상 동물실험에서 PD-1 약물에 SD-101을 함께 투여하면 종양내 CD8+ T세포 침투(infiltration)가 증가한 것을 확인했다.

Idera는 PD-1 약물 투여후 다시 병기가 진행된 흑색종 환자를 대상으로 IMO-2125(IT)와 키트루다를 병용투여한 결과, ORR 38%, CR 10%를 관찰했다. Checkmate Pharma는 PD-1 약물에 저항성을 나타낸 진행성 흑색종 환자를 대상으로 CMP-001(IT)와 키트루다를 병용투여했을 때, ORR 22%, CR 3%의 결과를 얻었다.

엑시큐어는 "AST-008은 약물 구조상 경쟁 물질과 비교해 세포로 더 빠르게 침투하며, 안정적이고, 약물 효능(potency)가 더 높다"고 설명했다. 엑시큐어는 유방암 폐암 흑색종 대장암 림프종 모델에서 단일요법과 병용요법에서 항암효능을 테스트했다. 엑시큐어는 종양 모델에서 PD-1+AST-008 병용투여가 PD-1 단일투여군보다 종양성장 억제효과가 우수했다고 발표했다.

▲AST-008과 PD-1 항체 병용투여 실험 결과, 엑시큐어 소개자료 참조

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