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KDDF 소개 자가면역질환·AML 겨냥 이중항체 후보물질

입력 2019-02-21 08:05 수정 2019-02-21 08:05

바이오스펙테이터 조정민 기자

KDDF ‘글로벌 C&D TECH FAIR'서 호주 모나쉬대학 'CXCR3/CCR6'-미국 허밍버드 'CD47/CD33' 이중항체 공개

호주와 미국의 새로운 이중항체 신약후보물질이 국내에 소개됐다. 호주 모나쉬대학교(Monash university)의 'CXCR3/CCR6' 타깃 자가면역질환 이중항체 신약후보물질과 미국 허밍버드 바이오사이언스(Hummingbird bioscience)의 'CD47/CD33' 타깃 급성골수성백혈병(AML) 이중항체 신약후보물질이다.

범부처신약개발사업단(KDDF)은 20일 서울 중구 포스트타워에서 ‘글로벌 C&D TECH FAIR’를 개최하고 호주, 영국, 독일, 미국 등 해외의 대학 및 연구소에서 개발한 혁신신약 후보물질 30종을 선보였다. 이중항체는 최근 글로벌 기술이전, 도입이 가장 활발한 분야로 이날 소개된 두 개의 이중항체 신약후보물질도 참석자들의 많은 관심을 받았다.

◇모나쉬대학교의 CXCR3/CCR6 이중항체

모나쉬대학교의 찰스 맥케이(Charles Mackay) 교수와 연구진은 자가면역질환을 치료하기 위해 Th1세포와 Th17세포를 동시에 타깃하는 이중항체를 발굴했다.

연구진은 이전 연구를 통해 CXCR3가 Th1형 반응과 관련된 기억/작용 T세포의 활성화 바이오마커로 적합하다는 사실과 CCR6을 다발성경화증과 건선의 병리진행과 관련이 깊은 Th17세포의 마커로 활용할 수 있음을 확인했다.

이들은 건선 동물모델과 류마티스 관절염 동물모델에서 Th17세포를 항체를 이용해 선택적으로 억제 또는 고갈시키는 실험을 통해 각 질환의 증상에 유의미한 효과가 있는 것을 관찰했다.

이에 따라 모나쉬대학교 연구진은 CXCR3와 CCR6를 동시에 타깃하는 이중항체를 통해 Th1세포와 Th17세포에 작용, 병리적인 T세포 활성을 선택적으로 억제하는 ‘면역 초기화(Immune reset)' 반응을 유도한다.

이들은 특이하게도 이중항체 후보물질에 기능성 식품보조제를 병용함으로써 건강한 마이크로바이옴 환경을 조성, 면역조절상태를 길게 유지(Maintain immune tolerance)하는 전략을 추가적으로 선택했다. 단사슬 지방산(Short chain fatty acid; SCFA) 대사체를 섭취해 장내 마이크로바이옴을 회복, 재생시키는 동시에 조절 T세포 활성을 통해 면역 관용 상태를 유지한다는 것이다.

연구진은 장내 미생물의 대사체가 자가면역 T세포의 빈도를 조절하고 자가면역반응으로부터 보호할 수 있음을 확인했다고 밝혔다. 이러한 결과를 바탕으로 비알코올성지방간염(NASH)의 MCD동물모델에게 CXCR3 항체와 기능성 식품보조제를 함께 적용하자 간 조직의 섬유화가 개선되는 결과를 얻었다.

연구진은 “CXCR3와 CCR6를 타깃으로 병적인 T세포를 감소시키고 식품보조제를 통한 면역관용 유지와 같은 전환적인 접근을 통해 만성적인 면역질환으로 고통받는 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것”이라고 설명했다.

◇허밍버드 바이오사이언스의 CD47/CD33 이중항체

허밍버드 바이오사이언스는 급성골수성백혈병(AML) 치료제로 CD33에 결합하는 동시에 CD47을 억제하는 이중항체를 발굴했다.

CD33은 골수세포에서 발현하는 수용체로 급성골수성백혈병 세포의 80~90%에서 나타나는 것으로 알려졌으며 이미 악성 혈액종양세포의 마커로 활용되고 있다. Gemtuzumab ozogamicin(GO)가 CD33을 활용한 대표적인 약물이다. GO는 CD33 단일클론항체에 세포의 유전자 손상을 유발해 세포사멸을 유도하는 칼리키아마이신(Calicheamicin)을 결합한 것으로 CD33을 발현하는 세포에 선택적으로 작용하게 된다. CD33과 결합한 항체가 세포 안쪽으로 이동하면 효소 작용에 의해 칼리키아마이신이 분리돼 세포사멸을 유도한다. 미국과 유럽에서 15세 이상 AML환자에게 적용하는 치료제로 승인받았다. 하지만 독성 부작용 문제가 존재해 CD33 양성의 AML환자들에게 독성이 낮은 치료제에 대한 미충족 수요가 남아있다.

허밍버드측은 CD33을 타깃하는 동시에 CD47에 결합함으로써 대식세포의 식균 작용(phagocytosis)을 억제하는 CD47과 SIRPa의 상호작용을 차단하는 이중항체 ‘HMBD-004’를 개발했다. CD47은 대식세포에서 발현하는 SIRPa 수용체와 결합, 상호 신호체계를 통해 식균 작용을 정지시킨다. 따라서 이중항체로 CD33을 통해 종양세포를 인식하고, CD47에 결합해 대식세포의 식균작용을 강화함으로써 종양세포를 제거한다는 것이다.

이들은 HMBD004가 CD47과 SIRPa의 결합을 효과적으로 차단하는 것을 확인했으며 이를 통해 식균 작용이 증가하는 것을 관찰했다. 또한 AML의 CDX 마우스 동물모델을 이용한 실험에서 HMBD004를 3일마다 10mg/kg 농도로 적용한 결과, 4주 후 종양의 크기가 대조군 대비 5배 가량 감소하고 생존기간이 증가한 것을 확인했다.

허밍버드 바이오사이언스는 HMBD004가 높은 재발률을 가진 AML을 안전하고 효과적으로 치료할 가능성이 높다고 소개했다.

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