바이오스펙테이터

바이오스펙테이터 봉나은 기자

브리스톨 마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb, BMS)의 백혈병 치료제 ‘스프라이셀(Sprycel, 성분명: dasatinib)’이 CAR-T 치료제의 난제 중 하나를 해결할 수도 있을 것으로 보인다. 미국 메모리얼 슬로언 케터링(MSK)과 독일 뷔르츠부르크대학 연구팀은 스프라이셀이 CAR-T세포에 약리학적 스위치 역할을 해, 심각한 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 발생을 줄일 수 있다고 밝혔다. 연구결과는 ‘The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells’를 주제로 국제학술지 ‘Science Translational Medicine’에 지난 3일 게재됐다.

현재 개발되고 있는 대부분의 CAR-T 임상에서는 CRS 부작용이 확인되고 있다. CAR-T 치료제 개발 현황에 놓인 문제점 중 하나다. 이러한 이유로 포세이다 테라퓨틱스(Poseida Therapeutics), 아비드바이오틱스(AvidBiotics), 셀렉티스(Cellectis) 등의 CAR-T 개발사들은 CRS를 조절하거나 예방하기 위한 전략으로 CAR-T세포에 키메릭 항원 수용체(CAR)의 활성을 조절할 수 있는 외부 스위치(external switch)를 도입하는 등의 연구를 진행하고 있다.

MSK 연구팀과 Michael Hudecek 뷔르츠부르크대학 교수 연구팀은 이번 논문에서 타이로신 인산화효소 저해제(TKI) 스프라이셀이 CAR의 인산화 과정에 관여해, 세포를 파괴하지 않고도 간단히 CAR-T세포의 기능을 일시적으로 멈추게 할 수 있다고 밝혔다. 스프라이셀이 CAR-T세포의 증식, 세포용해 활성, 사이토카인 생산 기능을 멈추게 한다는 것이다.

스프라이셀은 BCR-ABL 융합단백질에 결합해 반응을 억제하고, Src 타이로신 인산화효소 중 하나인 ‘림프구 특이 단백질 타이로신 인산화효소(Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK)’에 결합해 활성을 막는다.

두 연구팀은 이러한 BCR-ABL 타이로신 인산화효소 및 Src 인산화효소 저해제가 CAR 신호전달을 저해할 수 있다는 데 집중했다. 두 연구팀은 먼저 CD8+, CD4+ CAR-T세포에 스프라이셀을 처리해 그 효과를 확인했다. 그 결과, CD8+ CAR-T세포는 IFN-γ, IL-2와 같은 염증전 사이토카인의 생산과 증식을 멈추고, 종양세포를 살해하는 기능을 하지 않았다. 스프라이셀은 임상에서 CAR-T세포의 독성을 줄이기 위한 시도로 사용되는 Dexamethasone보다 저해 효과가 컸다. CD4+ CAR-T세포에서도 염증전 사이토카인의 생산이 줄었다. 이후 스프라이셀을 제거한 CD8+ CAR-T세포는 2시간 이내 다시 항종양 활성이 재개됐다.

Michael Hudecek 교수 연구팀은 MSK 연구팀이 제작한 CRS 유발 마우스 모델에서도 스프라이셀의 효과를 확인했다. 먼저 림프종 이종이식(Xenograft) 마우스 모델에게 CD19 CAR-T를 이식해 48시간 이내에 CRS가 유발된 것을 확인한 후 실험을 진행했다. 림프종 마우스 모델에게 CD19 CAR-T를 주입하고 스프라이셀을 투여한 결과, 마우스의 70%가 생존했다. 심각한 CRS가 유발된 마우스 모델의 생존율이 25%에서 70%까지 개선된 결과였다.

현재 두 연구팀은 스프라이셀이 CAR-T의 치료 효능을 손상시키지 않으면서 CAR-T세포의 활성과 증식을 가역적으로 억제할 수 있다는 것을 밝히고, 이에 대한 특허를 신청한 상태다. 스프라이셀은 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병(CML) 환자의 치료제로 처방되는 가운데, 이번 연구 결과로 CAR-T 치료제와 병행연구 가능성도 있어 보인다.